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新颖高效手性杀虫剂茚虫威的合成工艺及其多晶型研究

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摘要

主要缩略语

第一章 绪论

1.1 引言

1.2 手性及手性农药

1.2.1 手性的意义

1.2.2 手性农药

1.2.3 制备手性农药的基本途径

1.3 新型高效杀虫剂茚虫威

1.3.1 茚虫威简介

1.3.2 茚虫威的理化性质

1.3.3 茚虫威的作用机理与特点

1.3.4 茚虫威的防治对象和适用作物

1.3.5 茚虫威的毒性

1.3.6 主要商品化制剂

1.3.7 茚虫威专利情况

1.3.8 茚虫威的创制经纬

1.4 固体药物多晶型的研究进展

1.4.1 药物多晶型简介

1.4.2 药物多晶型的研究意义

1.4.3 农药多晶型研究的现状

1.4.4 固体药物晶型鉴别与分析技术

1.5 论文选题意义及论文内容

1.5.1 选题意义及依据

1.5.2 研究内容

第二章 茚虫威的合成工艺开发研究

2.1 茚虫威开发的背景和意义

2.2 茚虫威的合成综述

2.2.1 国内外茚虫威合成路线现状

2.2.2 茚虫威合成路线的设计

2.3 实验部分

2.3.1 实验仪器、设备及试剂

2.3.2 YCW-2的合成

2.3.5 YCW-4的合成

2.3.6 YCW-5的合成

2.3.7 YCW-6的合成

2.3.8 YCW的合成

2.4 本章小结

第三章 茚虫威多晶型的制备与鉴定

3.1 实验材料

3.2 晶型制备

3.2.1 茚虫威A晶型及其单晶的制备

3.2.2 茚虫威无定型的制备

3.3 结果表征与讨论

3.3.1 傅里叶变换红外光谱分析(FTIR)

3.3.2 X射线单晶衍射(X-ray)

3.3.3 X射线粉末衍射(XRD)

3.3.4 差示扫描量热分析(DSC)

3.3.5 热重分析(TGA)

3.4 本章小结

第四章 茚虫威多晶型制剂的制备及生物活性测定

4.1 实验材料

4.2 制剂的配制与物理性质测定

4.2.1 悬浮剂的配制

4.2.2 乳油的配制

4.2.3 制剂的物理性质测定

4.3 生物活性测定

4.4 结果与分析

4.5 本章小结

第五章 结论、创新点与展望

5.1 主要结论

5.2 本研究创新点

5.3 研究展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表的论文

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摘要

随着环境保护呼声的日益高涨,高毒、高残留农药的大量使用对农业生产及生态环境造成的负面影响已引起世界范围的广泛关注。许多国家和一些国际组织纷纷制定政策禁止或限制高毒、高残留农药的使用,转而投资、研发绿色农药,尤其是新型手性农药。茚虫威是美国杜邦公司于1992年开发,并于2001年登记上市的的一种结构新颖、作用机制独特和广谱高效的噁二嗪类新型高效钠离子通道阻断剂,已引起国内外广泛的关注。目前,杜邦公司已申请了中国、美国及世界专利等。其化合物及中间体专利将在2015年过期。茚虫威因专利即将过期,药效好,市场前景广阔,具有巨大的开发价值。
  本文首先系统分析了农药发展的趋势,综述了手性药物的研究现状,以及评析了茚虫威的理化性质、毒性、安全性、市场情况和合成路线等。在文献整合的基础上,本论文对茚虫威的合成路线进行了初步探索,最终研发了一条生产成本相对较低、操作简便和对环境友好的工艺路线。本文以5-氯-1-茚酮为起始原料,经甲氧羰基化、不对称氧化、成腙反应、缩合成环、催化氢化脱保护、酰化等六步反应制得茚虫威原药。并探讨了各步杂质产生机理,针对杂质生成机理,有选择的对影响反应的因素:反应溶剂、催化剂、温度、水分等进行了研究,优化了各步反应,确定了较佳的工艺条件,使得目标产物茚虫威的六步总收率较文献报道相比略有提高,达59.1%,产物纯度为96%,对映体过量值(ee)为48~54%,更适宜工业化生产。
  药物的多晶型现象对药物的理化性质、生物利用度、药物有效性等方面的影响很大,近年来日益受到药学工作者的重视,已成为药物研究和开发过程的重要内容以及药品质量控制中不可或缺的内容。随着人们的环保意识逐渐增强,开发出一种医药或农药的新晶型将具有广阔的应用和开发前景。目前,国内外尚未有茚虫威的晶型文献报道。本论文对茚虫威晶型进行了系统研究,制备了茚虫威的一种晶型A和无定型形式,并通过X射线衍射(XRD)、红外光谱(IR)、差示扫描量热分析(DSC)及热重分析(TGA)等技术手段进行表征。另外,为研究茚虫威不同晶型的生物活性差异,本文制备了茚虫威不同晶型的悬浮剂以及乳油制剂,并对它们的生物活性进行了初步研究。生物活性测试结果表明,茚虫威乳油制剂的活性明显高于其悬浮剂的活性,相同ee值的茚虫威其无定型制剂活性显著高于其晶型A制剂。本论文填补了茚虫威晶型研究方面的空白,并为茚虫威的剂型选择、药效的提高、成本的降低和产业化开发奠定重要的理论和实践基础。

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