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低频率电刺激海马下托对大鼠颞叶癫痫及难治性癫痫的治疗作用研究

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摘要

癫痫是一种临床常见的慢性脑功能紊乱综合征，其反复发作可能造成患者认知功能的损伤，甚至可能造成人身意外。由于癫痫发病机制十分复杂，临床药物治疗不能完全控制发作，仍有大约30％的病例最终转化为难治性癫痫（耐药性癫痫）。外科手术具有不可逆性的脑损伤作用以及适用人群少等缺点，应用也受到较大局限。因此，难治性癫痫的治疗仍然是癫痫研究中的重大难题之一。
　　低频率电刺激（low frequency stimulation，LFS）是近年来兴起的一种癫痫治疗新手段。其具有可逆可调，不良反应较小等优点。临床和动物实验研究证据均表明LFS灶点或灶点外相关脑结构能抑制癫痫的发作。但由于LFS作用机制尚不清楚，还有许多重要问题亟待解决，如刺激靶点的选择，刺激参数的优化等，因此值得进一步深入研究。课题组前期研究发现LFS应用于小脑顶核，杏仁核和内嗅皮层均存在“治疗时间窗”效应，而治疗时间窗的宽度仅有癫痫开始后几秒到十几秒，这就限制了LFS的临床应用。因此，寻找一个没有时间窗限制或拥有较宽治疗时间窗的LFS靶点是一个有重大研究价值的问题。
　　海马下托是海马阿蒙氏角1区（cornu ammonis1，CA1）-下托-内嗅皮层通路中主要的输入输出门控通路，内源性的1 Hz左右间期放电也起源于此，这种间期放电被认为可能对癫痫具有一定的保护作用，所以海马下托因其特殊的间期放电性质，可能会是一个没有时间窗限制或具有较宽治疗时间窗的LFS潜在理想靶点。
　　因此，我们首先观察了LFS海马下托在大鼠颞叶癫痫模型中是否具有抗癫痫作用以及是否存在一个较宽的治疗时间窗。
　　另一方面，由于之前LFS的研究大多集中在其对颞叶癫痫的作用上，其对难治性癫痫作用的评价相对较少。而难治性癫痫在病理变化和癫痫网络组成上，与一般癫痫相比存在很大的不同，主要包括:1、癫痫发病引起的某些病理改变（如P一糖蛋白的过表达）减弱了药物透过血脑屏障能力;2、脑内受体对抗癫痫药产生了药物耐受;3、某些作为抗癫痫药作用靶点的离子通道（尤其是钠通道）的敏感性发生了改变;4、参与癫痫网络的结构及其环路组成方式可能发生了变化。
　　因此，本课题进一步观察了大鼠耐苯妥英纳（phenytoin sodium，PHT）难治性癫痫模型的脑电特征，考察了LFS海马下托对难治性癫痫是否具有抗癫痫作用，以及LFS海马下托是否能改善耐药动物对抗癫痫药物的反应性。
　　第一部分低频率电刺激海马下托对大鼠颞叶癫痫的治疗作用及其宽治疗时间窗效应
　　在大鼠杏仁核电点燃癫痫模型中，我们发现LFS预处理组，立即给予LFS组和后放电持续时间(afterdischarge duration，ADD)延时给予LFS组，甚至是两倍ADD延时给予LFS组，都有显著抑制行为学等级进展的作用。在完全点燃动物大发作模型中，我们发现立即给予LFS组或两倍ADD延时给予LFS组均能抑制大发作几率和平均发作等级，提示LFS海马下托对癫痫的形成和大发作均有显著的抑制作用，较之我们以往研究的其他靶点，海马下托也的确具有更宽的治疗时间窗。在pilocarpine诱导的反复自发性癫痫模型中，我们发现LFS海马下托也能显著抑制自发性癫痫大发作，且LFS起效与否和发作起始时间无关。这进一步说明了LFS海马下托具有宽治疗时间窗的特性，可能是一个有较好应用前景的理想刺激靶点。同时，我们发现只有1 Hz LFS海马下托能抑制杏仁核电点燃癫痫的形成，0.5 Hz，3 Hz LFS或者130 Hz的高频率电刺激(highfrequency stimulation，HFS)均无此作用;而1 Hz频段EEG的能量随着癫痫的形成也有显著升高，且这种升高可以被1 Hz LFS所取消。这说明1 Hz可能是LFS海马下托的最佳刺激频率，LFS抗癫痫作用的发挥可能与稳定脑内1 Hz频段EEG的能量有关，而1 Hz频段EEG的能量变化在癫痫形成中可能具有重要意义。
　　第二部分低频率电刺激海马下托对大鼠难治性癫痫的治疗作用
　　在大鼠耐PHT难治性癫痫模型建立过程中，我们通过回溯性研究，发现难治性癫痫组的动物正常状态时1 Hz频段EEG的能量相对较高，提示了1 Hz频段EEG能量高的群体癫痫后发展为难治性癫痫的可能性较高。在大鼠耐PHT难治性癫痫模型建成后，我们发现LFS海马下托可以显著抑制耐PHT动物的大发作几率和平均发作等级，延长大发作潜时，效果与其他对PHT反应较好的动物相仿。这直接说明了LFS海马下托对难治性癫痫有显著的治疗效果。同时我们还发现1 Hz和3Hz LFS海马下托对耐PHT动物的癫痫大发作均有显著的抑制作用，且两者效果相似，提示了在难治性癫痫中可能由于癫痫网络的改变，3Hz也可能成为LFS的一个有效刺激频率。在LFS处理后的动物中，我们发现耐PHT动物对PHT的反应性出现了一过性的显著提高，说明LFS海马下托可能对耐PHT难治性癫痫动物的耐药性有短暂逆转作用，而这种逆转作用在撤去LFS后很快消失。
　　综上所述，本课题发现LFS海马下托对癫痫形成，癫痫大发作和pilocarpine诱导的自发性癫痫均具有治疗作用，且较其他刺激靶点有一个更宽的治疗时间窗。1 Hz可能是一个最佳的海马下托LFS刺激频率，1 Hz频段EEG背景波活动的稳定作用可能是LFS发挥抗癫痫作用的机制之一。LFS海马下托对难治性癫痫也有治疗效果，甚至可以短暂地逆转耐药。研究结果提示海马下托可能是一个较有开发前景，较合适临床应用的LFS刺激靶点，并为LFS临床实验提供了一定的参考，具有一定的临床意义。

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