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耐受性树突状细胞对哮喘小鼠气道变应性炎症反应的抑制作用

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1.前言

2.材料与方法

3.实验结果

讨 论

参考文献

CD4+CD25+调节性T细胞抑制自身免疫性糖尿病的作用机制探讨

致 谢

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摘要

哮喘(asthma)是严重危害现代人健康的疾病，其中又以过敏性哮喘最为常见。过敏性哮喘又称变应性哮喘，以肺部嗜酸性粒细胞浸润、气道粘液增多及气道高反应性为主要特征，临床表现为反复发作的喘息、呼气性呼吸困难、胸闷、咳嗽等症状。近年来哮喘的发病呈日益上升的趋势，而对哮喘的治疗仍以扩张支气管、抗炎、平喘等对症处理为主，尚无更好的办法，故寻找新的、有效的治疗方法十分迫切。 广泛分布于呼吸道粘膜及肺间质的气道树突状细胞(DC)被认为是决定机体对吸入气道的抗原究竟保持耐受还是引发免疫应答的关键。正常机体气道DC摄取并处理外来无害抗原或局部自身抗原后，归巢至引流淋巴结，将抗原递呈给T淋巴细胞，引起抗原特异性T细胞克隆清除，从而维持机体生理功能的恒定。然而，过敏体质者接触变应原后，呼吸道组织内DC携带捕获的变应原进入DLN，激活初始T细胞，主要促进T细胞向2型辅助性T细胞(Th2)方向分化并增殖，引发变应性炎症反应，导致哮喘发作。 DC是迄今为止发现的抗原提呈功能最强的抗原提呈细胞(APC)，其不仅2可以激活淋巴细胞，还能诱导免疫耐受。诱导免疫耐受是目前治疗自身免疫病(包括哮喘)的重要途径之一，其诱导的耐受效果及其机制是当今该领域的研究热点。不同的DC亚群能诱导不同类型的免疫应答。近年来已有学者尝试通过体外修饰DC使之成为能较为稳定地诱导免疫耐受的DC(耐受性DC)进而输入动物模型体内以治疗某些自身免疫性疾病。研究发现，不成熟DC(imDC)或白细胞介素-10(IL-10)等处理的DC能够诱导CD4+T细胞同种抗原特异性无能应答(anergy)而产生机体的免疫耐受。本实验试图通过抗原冲击的imDC或修饰的imDC免疫小鼠，诱导抗原特异性的免疫耐受，观察其作为DC疫苗对小鼠哮喘模型的气道变应性炎症反应的抑制作用并研究其相关机制。 本课题以鸡卵白蛋白(OVA)作为过敏原，选择6～8周龄的雄性BALB/c小鼠以常规方法建立哮喘模型，具体为：第0天(d0)腹股沟皮下注射OVA初次致敏，第9天(d9)腹腔注射OVA加强致敏，d14-20连续7天予OVA气雾攻击。鉴于imDC具有诱导免疫耐受的能力，采集BALB/c小鼠的骨髓制备imDC，于首次致敏前7天(-7d)免疫哮喘模型小鼠，并于雾化攻击完毕后次日(即d21)收集相关样本进行哮喘指标的检测(肺部炎症浸润、粘液分泌及细胞因子的表达)，观察imDC免疫能否抑制小鼠的气道变应性炎症。有研究认为经IL-10刺激的imDC具有更强的诱导免疫耐受的能力，因此在收集imDC24小时前向培养基中添加重组鼠IL-10(rmIL-10)，并同样于初次致敏前7天收集这些DC(imDCIL-10)并过继性转入哮喘小鼠模型，观察其对哮喘症状的抑制效果。 实验结果表明，imDC和imDCIL-10表面表达的MHCⅡ类分子和其他共刺激分子CD80、CD86、CD40、CD54的水平都显著低于mDC；以OVA抗原肽冲击imDC和imDCIL-10制备成耐受性疫苗，同种混合淋巴细胞反应(MLR)结果显示其体外刺激同种淋巴细胞增殖的能力也弱于mDC，进一步体内实验发现二者免疫后均能明显减少哮喘小鼠肺部嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞浸润、抑制气道杯状细胞增生及黏液分泌，同时下调Th2型细胞因子IL-4及IL-13的表达；还观察到imDC或imDCIL-10能够诱导哮喘小鼠脾脏内CD4+CD25+调节性T细胞比例升高，而已知CD4+CD25+调节性T细胞是参与建立外周耐受的重要因素。但本实验未发现imDCIL-10具有比imDC更好的抑制变应性炎症的效果，此结果有待于进一步验证。总之，耐受性DC疫苗能够减弱小鼠气道变应性应答，通过改善实验条件，提高其抑制变应性炎症的效率，有望成为临床预防或治疗过敏性哮喘的安全而有效的手段。

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