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3-噻吩丙二酸的合成研究

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第一章 绪论

1.1 β-内酰胺类抗生素

1.1.1 β-内酰胺类抗生素发展概述

1.1.2 β-内酰胺类抗生素的药效学方面

1.1.3 β-内酰胺类抗生素的作用机理

1.1.4 β-内酰胺类抗生素的稳定性

1.1.5 β-内酰胺类抗生素的药代动力学

1.1.6 β-内酰胺类抗生素的合理应用

1.1.7发展前景和重点

1.2替卡西林钠简介及药理作用

1.2.1替卡西林钠简介

1.2.2替卡西林钠的药理作用

1.2.3替卡西林钠的合成

1.3本课题研究的目的及意义

第二章 3-噻吩丙二酸的合成路线

2.1文献报道的3-噻吩丙二酸的合成路线

2.1.1用3-溴代噻吩对3-噻吩丙二酸进行合成

2.1.2用丙烯酸甲酯对3-噻吩丙二酸进行合成

2.1.3用乙炔和氯乙酰氯对3-噻吩丙二酸进行合成

2.1.4用噻吩对3-噻吩丙二酸进行合成

2.1.5用3-乙酸酯基噻吩制备3-噻吩丙二酸

2.1.6小结

2.2 3-噻吩丙二酸的合成路线工艺改进设计

第三章 实验研究

3.1仪器与试剂

3.1.1实验仪器

3.1.2检测仪器

3.1.3主要试剂

3.2实验内容与方法

3.2.1 3-碘代噻吩的制备

3.2.2 3-噻吩丙二酸二乙酯的制备及水解

3.2.3 3-噻吩丙二酸二甲酯的制备及水解

3.2.4 α-(3-噻吩基)腈基乙酸乙酯的制备及水解

3.2.5 3-噻吩丙二腈的制备及水解

3.2.6数据汇总

3.3实验结果讨论和机理探讨

3.3.1 3-碘代噻吩的制备

3.3.2 3-噻吩丙二酸二甲酯的制备

3.3.3 α-(3-噻吩基)腈基乙酸乙酯的制备

3.3.4 3-噻吩丙二腈的制备

3.3.5 3-噻吩丙二酸二乙酯的制备

3.3.6丙二酸二乙酯和3-碘代噻吩反应机理探讨

3.3.7溶剂的精制

3.3.8 CuI的制备及含量测定

3.4本章小结

第四章 中试实验部分

4.1实验设备

4.2检测仪器

4.3主要原料

4.4工艺流程图

4.5实验方案

4.6实验结果

4.7本章小结

第五章 结论

参考文献

附录

致谢

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摘要

3-噻吩丙二酸是青霉素类β-内酰胺类抗生素替卡西林钠的重要侧链中间体。替卡西林钠与克拉维酸钾以15:1组合形成的药物一泰门汀(Timentin)是一种强力抗生素,该药对绿脓杆菌有高效,对耐药性绿脓杆菌产生的β-内酰胺酶稳定,用于治疗呼吸和泌尿系统感染、败血症、肾盂肾炎,白血病及恶性肿瘤病患者的继发感染。该物品系英国史克.比切姆公司推出的。泰门汀于1986年在美国首次上市,在美国的年销售额近2亿美元。目前我国临床应用的是进口品,未见国内产品上市。 国内药厂生产的3-噻吩丙二酸收率较低、成本高,若能改进生产工艺,则可大幅度降低下游药品的价格。因此,改进3-噻吩丙二酸的制备工艺,提高收率将具有巨大的经济效益和社会效益。 关于3-噻吩丙二酸的合成,目前存在反应原料昂贵、毒性大产品纯度不理想等问题。在3-噻吩丙二酸的相关文献的基础上,本文采用一条简单、易行的合成路线进行了合成研究。 由3-溴噻吩制得3-碘代噻吩的过程中,通过实验发现最佳反应条件为:3-溴代噻吩、CuI的比例为1:1.5(物质的量比),原料浓度为1.5mol/L(溶剂为喹啉),反应时间为20h,反应温度为140℃时,反应收率可由原来的42.0%提高到68.3%。 分别用3-碘代噻吩与丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、氰乙酸乙酯、丙二腈四种原料进行了较为详尽的考察和改进研究。经过筛选,实验发现,3-碘代噻吩与丙二酸二乙酯反应效果最佳,并且当反应条件为:丙二酸二乙酯、NaH,CuI,3-碘代噻吩的比例为3:3:2:2.4(摩尔比),原料浓度为1.0mol/L(溶剂为喹啉),反应时间为4h,反应温度为100℃时,反应收率可达到82.7%。经水解反应制得目标产品3-噻吩丙二酸,总收率为48.1%。最终得到纯度高、晶型好的3-噻吩丙二酸,操作简便,收率提高。其熔点与文献报道一致,其结构经红外光谱、核磁共振谱得以确认。 在小试实验优化的工艺基础之上,采用丙二酸二乙酯工艺路线,对3-噻吩丙二酸进行了中试实验放大,反应釜为50L,3-溴代噻吩的批投料量为3.0Kg,批产量约为1.34Kg,由于放大后工艺操作比较稳定,中间各个环节损失小,搅拌效果好,各步收率都较小试有所提高,碘代收率为70.2%,酯化收率达到83.8%,水解收率为86.5%,三步连乘收率为50.88%,较小试收率提高2.78%。

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