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新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的遗传易感性研究

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英文缩略词表1

研究总结

Summary

第一部分新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的一般危险因素分析比较

中文摘要

Abstract

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第二部分DDAH1和DDAH2基因变异与新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的相关性研究

中文摘要

Abstract

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

第三部分CAMKⅣ和CTSL基因多态性与新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的相关性研究

中文摘要

Abstract

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

综述: 高血压的遗传易感性研究进展

攻读学位期间发表论文和获奖情况

致谢

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摘要

目的：进行流行病学调查和体格检查，收集新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族三个民族高血压病患者及正常血压对照组一般资料和血样标本，计算腰臀比（WHR）和体重指数（BMI）；并对其空腹血糖（FPG）、血脂（TG、TC、LDL-c、HDL-c）、血电解质（Na、Cl、K、Ca、Mg）、血同型半胱氨酸水平（Hcy）等进行测定，分析和比较三个民族高血压病的一般危险因素分布特点。
　　方法：1.设计流行病学调查表，选择新疆地区仍然保留着典型的民族习惯和传统特征的维吾尔族、哈萨克族和汉族人群作为研究对象，进行高血压病的流行病学调查和体格检查。
　　2.使用真空采血管采集静脉血15ml，置于肝素钠抗凝的采血管中离心，取上清液，用于空腹血糖（FPG）、血脂（TG、TC、LDL-c、HDL-c）、血电解质（Na、Cl、K、Ca、Mg）、血Hcy水平等生化指标检测，另取EDTA抗凝采血管采集静脉血5ml，备用于下一步基因多态性检测。
　　3.按照纳入及排除标准，选择三个民族高血压患者1224例（其中包括维吾尔族高血压患者422人，哈萨克族高血压患者425例，汉族高血压患者377例），三个民族血压正常者967例（其中包括维吾尔族血压正常者339例，哈萨克族血压正常者337人，汉族血压正常者291例）。使用全自动生化分析仪对入选标本血清中空腹血糖（FPG）、血脂（TG、TC、LDL-c、HDL-c）、血电解质（Na、Cl、K、Ca、Mg）、血Hcy水平等生化指标进行检测。
　　结果：1.三个民族所有高血压患者与所有正常血压对照者资料比较，两组间年龄、SBP、DBP差异有统计学差异（P＜0.05），在排除年龄影响之后，高血压组的WHR、BMI、FPG、TG、TC、LDL-c、Na、Hcy水平均显著高于血压正常对照组（P＜0.05）。
　　2.汉族高血压患者与正常血压对照组资料比较，两组间年龄、SBP、DBP差异有统计学差异（P＜0.05），在排除年龄影响之后，高血压组的WHR、BMI、FPG、TG、TC、LDL-c、Na、Cl、Hcy水平均显著高于血压正常对照组（P＜0.05），但血Ca水平显著低于血压正常组（P＜0.05）。
　　3.哈萨克族高血压患者与正常血压对照组资料比较，两组间年龄、SBP、DBP差异有统计学差异（P＜0.05），在排除年龄影响之后，高血压组的WHR、BMI、FPG、TG、TC、LDL-c、HDL-c，Na、Hcy水平均显著高于血压正常对照组（P＜0.05）。
　　4.维吾尔族高血压患者与正常血压对照组资料比较，两组间SBP、DBP差异有统计学差异（P＜0.05），高血压组的WHR、BMI、FPG、TG、TC、LDL-c，Na、Hcy水平均显著高于血压正常对照组（P＜0.05），但HDL-c水平显著低于血压正常对照组（P＜0.05）。
　　5.三个民族高血压患者之间，年龄、SBP、DBP之间存在统计学差异。在排除年龄、SBP、DBP等因素影响后，三组之间WHR、BMI、FPG、TG、TC、LDL-c、HDL-c、Na、Cl、K、Ca、Mg、Hcy水平之间均存在统计学差异（P＜0.05）。三个民族高血压组之间，哈萨克族BMI、WHR和K水平均低于维吾尔族和汉族，而Na、Cl和Hcy水平均高于维吾尔族和汉族。
　　6.三个民族正常血压对照组之间，年龄、SBP之间存在统计学差异（P＜0.05）。在排除年龄、SBP等因素影响后，三组之间WHR、BMI、FPG、TC、TG、LDL-c、HDL-c、Na、Cl、K、Ca、Hcy水平之间均存在统计学差异（P＜0.05）。三个民族血压正常组之间，哈萨克族BMI、WHR和K水平均低于维吾尔族和汉族，而Na、Cl和Hcy水平均高于维吾尔族和汉族。
　　结论：1.在三个民族的高血压发病过程中，BMI、WHR、FPG、TG、TC、LDL-c、Na和Hcy水平的升高可能是共同的重要影响因素。血Ca水平降低可能在新疆汉族高血压的发病过程中起到促进作用，但这种影响在其他两个民族中并未见到。而HDL-c可能在三个民族高血压发病过程中扮演不同角色。
　　2.三个民族中，空腹血糖和血脂代谢（TG、TC、LDL-c、HDL-c）特点各不相同。但无论是高血压组之间还是正常血压对照组之间，哈萨克族BMI、WHR和K水平均低于维吾尔族和汉族，而Na、Cl和Hcy水平均高于维吾尔族和汉族。相比于其他两个民族，较高的Na、Cl和Hcy水平和较低的K水平可能是哈萨克族高血压发病率高于其他两个民族的原因之一。
　　第二部分DDAH1和DDAH2基因变异与新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的相关性研究
　　目的：研究显示：NO的合成受 DDAH/ADMA/NOS/NO通路影响。本部分研究的目的是探讨DDAH1和DDAH2基因变异与新疆哈萨克族、维吾尔族、汉族高血压之间的相关性。
　　方法：1.针对哈萨克族高血压高发的特点，选择新疆哈萨克族高血压患者48例，分别针对DDAH1/DDAH2基因启动子区和外显子区进行基因重测序，最后选取DDAH1-396 GCGT4N del/ins基因多态性、DDAH1 rs3087894 C/G基因多态性和 DDAH2 rs9267551 C/G基因多态性、DDAH2 rs805304 A/C基因多态性4个位点作为下一步研究的目标位点。
　　2.根据纳入及排出标准，选择三个民族高血压患者1244例，其中维吾尔族高血压患者422例，哈萨克族高血压患者425例，汉族高血压患者377例；选择三个民族血压正常对照组共967例，其中维吾尔族血压正常者339例，哈萨克族血压正常者337例，汉族血压正常者291例（同第一部分），并提取基因组DNA。
　　3.进行病例-对照研究，使用 Tanman探针法对新疆维吾尔族、哈萨克族、汉族高血压病例组与对照组中 DDAH1-396 GCGT4N del/ins基因多态性、DDAH1 rs3087894 C/G基因多态性、DDAH2 rs9267551 C/G基因多态性和DDAH2 rs805304 A/C基因多态性进行检测，分别在显性遗传、共显性遗传和隐性遗传三种模式中分析和比较其与三个民族高血压病的相关性。
　　结果：1.通过对48例典型哈萨克族高血压患者DDAH1基因启动子区与外显子区基因重测序发现9个基因多态性：其中已报道过的基因多态性位点7个，分别是：DDAH1-396 GCGT4N del/ins基因多态性、rs2076699 A/G基因多态性、rs2230820 A/G基因多态性、rs1498373 C/T基因多态性、rs1498374 A/G基因多态性、rs1498375 A/T基因多态性和rs3087894 C/G基因多态性，其MAF分别是：0.23、0.09、0.12、0.34、0.10、0.31和0.27。新发现基因变异位点2个，分别是 DDAH1 chr1:85816153 C>G(GRCh37/hg19)和chr1:85787197 G>A(GRCh37/hg19)，其MAF分别为：0.02和0.01。
　　2.通过对48例典型哈萨克族高血压患者DDAH1基因启动子区与外显子区基因重测序发现5个基因多态性：其中已报道过的基因多态性位点4个，分别是：DDAH2 rs805304 A/C基因多态性、DDAH2 rs9267551 C/G基因多态性、DDAH2 rs11540321 A/G基因多态性、DDAH2 rs28366162 C/T基因多态性，其MAF分别是：0.48、0.07、0.04、0.02。新发现基因变异位点1个：DDAH2 chr6:31695437 C>T(GRCh37/hg19)，其MAF为：0.01。
　　3.在三个民族中，本研究中选取的DDAH1-396 GCGT4N del/ins基因多态性、rs3087894 C/G基因多态性、DDAH2 rs9267551 C/G基因多态性和rs805304 A/C基因多态性4个位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。除DDAH2 rs805304 A/C基因多态性外（P＞0.05），其他3个基因多态性的基因型分布在三个民族中均存在显著差异（P＜0.05）。
　　4.在将三个民族高血压组和正常组分别作为一个整体分析时，我们没有发现4个位点的基因多态性与高血压存在显著相关性（P＞0.05）。在三个民族各自高血压组与对照组的分析中，DDAH1-396 GCGT4N del/ins基因多态性、DDAH2 rs9267551 C/G基因多态性和DDAH2 rs805304 A/C基因多态性3个位点基因型的分布与新疆维吾尔族、哈萨克族、汉族高血压均无明显相关性（P＞0.05）。在汉族人群中，DDAH1 rs3087894 G/C基因多态性也与高血压无明显相关性（P＞0.05），但在哈萨克族中，DDAH1 rs3087894 G/C基因多态性在显性遗传和共显性遗传模式中，与哈萨克族高血压相关（P＜0.05），DDAH1 rs3087894的C等位基因可能是哈萨克族高血压的危险因素，然而在维吾尔族中，DDAH1 rs3087894 G/C基因多态性在隐性遗传模式中，与维吾尔族高血压相关（P＜0.05），DDAH1 rs3087894的C等位基因可能是维吾尔族高血压的保护因素。这种相关性在调整年龄因素的影响后，依然存在（P＜0.05）。
　　结论：DDAH1 rs3087894 C等位基因可能是新疆哈萨克族高血压的危险因素，但是确有可能是维吾尔族高血压的保护因素。
　　第三部分CAMKⅣ和CTSL基因多态性与新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压病的相关性研究
　　目的：研究显示：CAMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性和CTSL rs3118869 A/C基因多态性与高血压相关。本部分的研究目的是分析CaMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性和CTSL rs3118869 A/C基因多态性与新疆维吾尔族、哈萨克族和汉族高血压之间的相关性。
　　方法：1.根据纳入及排出标准，选择三个民族高血压患者1244例，其中维吾尔族高血压患者422例，哈萨克族高血压患者425例，汉族高血压患者377例；选择三个民族血压正常对照组共967例，其中维吾尔族血压正常者339例，哈萨克族血压正常者337例，汉族血压正常者291例（同第一部分和第二部分），并提取基因组DNA。
　　2.进行病例-对照研究，使用 Tanman探针法对新疆维吾尔族、哈萨克族、汉族高血压病例组与对照组中CaMKⅣrs10491334 C/T和CTSLrs3118869 A/C基因多态性进行检测，分别在显性遗传、共显性遗传和隐性遗传三种模式中分析和比较其与三个民族高血压病的相关性。
　　结果：1.在三个民族中，CaMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。CaMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性分布在三个民族中有统计学差异（P＜0.05）。
　　2.在将三个民族高血压组和正常组分别作为一个整体分析时，我们没有发现CaMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性与高血压存在显著相关性（P＞0.05）。在三个民族各自高血压组与对照组的分析中发现，CaMKⅣ rs10491334 C/T基因多态性在显性遗传模式中与维吾尔族高血压显著相关（P＜0.05），CaMKⅣ rs10491334 T等位基因频率是正常血压对照组的2倍(12.5％ vs.6.38%)，CaMKⅣ rs10491334 T等位基因可能是维吾尔族高血压的危险因素，但这种关系在其他两个民族中并没有发现。
　　3.在三个民族中，CTSL rs3118869 A/C基因多态性的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。CTSL rs3118869 A/C基因多态性分布在三个民族中无统计学差异（P＞0.05）。
　　4.在三个民族各自高血压组与对照组的分析中发现，并没有发现 CTSL rs3118869 A/C基因多态性与三个民族高血压的相关性（P＞0.05）。但在将三个民族高血压组和正常组分别作为一个整体分析时，我们发现CTSL rs3118869 A/C基因多态性在共显性和隐性遗传模式中与高血压均存在显著相关性（P＜0.05），这种显著相关性在调整年龄因素的影响后的隐性遗传模式中依然存在（P＜0.05）。CTSL rs3118869 A等位基因可能是高血压的保护因素。
　　结论：1. CaMKⅣrs10491334T等位基因可能是维吾尔族高血压的危险因素。
　　2.CTSL rs3118869 A等位基因可能是高血压的保护因素。

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