辣椒素受体-1激活改善小鼠高糖引起的AD样病变及其机制研究

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背景：
　　阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD)作为一种神经退行性病变，是最常见的痴呆类型。随着人口老龄化加剧，发病率呈逐年升高的趋势。其主要的病变包括可溶性的神经蛋白错误折叠，聚集成寡聚物，形成神经细胞外的老年斑（Senileplaque,SP)和细胞内的双螺旋丝沉积形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangle,NFT)。可溶性下降，具有细胞毒性。主要的临床表现为进行性加重的记忆和认知障碍。高糖饮食是肥胖，二型糖尿病的重要致病因素之一。流行病学证据表明：二型糖尿病患者罹患AD的风险比普通人群明显提高，糖代谢紊乱和胰岛素抵抗可引起的神经元损伤及认知障碍。近来研宄发现辣椒素受体-1(Transientreceptorpotentialvanilloid-1,TRPV1)除了在外周表达，也在脑内广泛表达，如海马、皮质等。其作用包括维持糖稳态，降低胰岛素水平和血糖水平，调节海马神经元突触可塑性。那么慢性的高糖饮食诱导的AD样病变是否通过抑制TRPV1激活，激活TRPV1能否是改善高糖饮食诱导的AD样病变的靶点仍不清楚。
　　目的：
　　探索高糖饮食诱导的AD样病变是否通过抑制辣椒素受体-1(TRPV1)激活及激活TRPV1是否能改善高糖引起的AD样病理改变及其可能的机制。
　　材料和方法：
　　研宄用40只，8周龄的C57/bl雄性小鼠（体重约为17g±2g)进行实验。给予20％的蔗糖水饲养20周，建立二型糖尿病模型。把实验动物分成四组，分别为：（1)空白对照组（水），（2)S组，给予20%的蔗糖水；（3)S+C组，给予20%蔗糖水，辣椒素（capsaicin)饲料（0.02%)喂养。（4)CAP组，给予辣椒素饲料，每组动物均为10只，监测摄食及体重改变，一周一次。12周后，利用westernblotting实验检测海马tau的蛋白磷酸化程度。Golgi染色检测神经元突触形态。并用Morris水迷宫及新事物识别实验评估动物的空间学习记忆能力。
　　结果：
　　1.高糖饮食可致使小鼠体重增加，血糖升高，糖不耐受。定期监测小鼠体重，发现S组小鼠体重比对照组多增加22%，CAP组比对照组减少25%。S组小鼠的空腹血糖为10.4mmol/L，与CON组7.7mmol/L比较，血糖升高(p=0.0095，p<0.01)，CAP为6.9mmol/L,血糖水平低于S组(p=0.0087，p<0.01),表明高糖饮食引起血糖升高，辣椒素受体-1激活降低血糖水平。经过IGTT实验检测，S组小鼠血糖迅速升高，2h后未恢复到正常水平，表现为糖耐受受损；而给予辣椒素后，血糖水平和糖耐受均有改善。
　　2.辣椒素逆转高糖饮食可引起小鼠的空间学习记忆能力障碍。Morris水迷宫和新事物识别实验表明，高糖饮食对小鼠的空间学习能力影响较小，损害小鼠的空间记忆能力，（1)组小鼠找到平台的潜伏期为50.16s，比CON组延长22s(p=0.0153,p<0.05)，S+C组和CAP组比S组分别缩短19.3s和25.8s(p=0.0349,p<0.05)，差异具有统计学意义，（2)S组的识别比率为0.4233，比CON低0.21(p=0.0262，p<0.05)，S+C组和CAP组的识别比率分别比S组高0.18和0.14(p=0.0339，p<0.05)。以上结果表明辣椒素受体-1激活，改善高糖致使的空间记忆障碍。
　　3.辣椒素可以减轻摄取高糖饮食小鼠的脑内tau蛋白过度磷酸化。
　　Westernblotting结果表明，长期摄取鹿糖水的小鼠（Sgroup)海马tau蛋白的多个磷酸化位点磷酸化程度增强。如在ser199，S组磷酸化水平比CON组分别增加1.54(t=4.555，p<0.001)，S+C组和CAP组ser199位点的磷酸化水平比S组分别减少1.68和1.82(p=0.0028，p<0.05)。辣椒素可以减轻S组小鼠海马tau蛋白在这些位点的磷酸化水平。
　　4.辣椒素可以缓解摄取高糖饮食导致的小鼠脑内突触形态的损伤。Golgistaining结果表明，与对照组比较，长期摄取蔗糖水的小鼠海马神经元的树突嵴数量减少(p=0.0013,p<0.01)，给予辣椒素处理的S+C组小鼠，与S组比较，树突棘数量增多(p=0.0046，p<0.01)。说明给予辣椒素的小鼠可以改善树突损伤，改善突触可塑性受损。
　　结论：
　　1.高糖饮食可引起小鼠的血糖不耐受，体重增加。
　　2.高糖饮食可引起小鼠AD样病变。
　　3.TRPV1激活，改善小鼠高糖诱导的AD样病变。

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作者
赵丽娜;
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作者单位

华中科技大学;

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授予单位华中科技大学;
学科病理与病理生理学
授予学位硕士
导师姓名周新文;
年度 2015
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类发病学;
关键词
阿尔兹海默病; 辣椒素受体-1激活; 痴呆类型; 双螺旋丝沉积; 神经原纤维缠结; 高糖诱导;

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