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上皮乳头内毛细血管袢形态学变化及血管生长因子、浸润相关细胞因子与表浅食管癌的相关性研究

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第一部分 上皮乳头内毛细血管袢形态学分型与食管表浅病变性质的相关性研究

研究对象与方法

结果

讨论

第二部分 上皮乳头内毛细血管袢形态学指标与表浅食管病变性质及癌浸润深度的相关性研究

研究对象与方法

结果

讨论

第三部分 上皮乳头内毛细血管袢管径、面积、密度变化与表浅食管鳞状细胞癌浸润深度的相关性研究

研究对象与方法

结果

讨论

第四部分 VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1在不同浸润深度表浅食管鳞状细胞癌中的表达

研究对象与方法

结果

讨论

创新性和不足

附图

参考文献

综述 上皮乳头内毛细血管袢(intrapapillary capillary loop，IPCL)与表浅食管鳞状细胞癌浸润深度的相关性

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录

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摘要

食管癌是常见的恶性肿瘤，位居全球肿瘤发病率的第八位，肿瘤死因的第六位。我国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家。根据最新中国肿瘤年报报道，食管癌排在我国恶性肿瘤发病率的第五位、死亡率的第四位。我国虽然是食管癌最高发国家，但是诊治的现状不容乐观，超过90％的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率不足20％。如果患者诊断时是仅累及黏膜层和黏膜下浅层的早期食管癌，经胃镜下微创治疗即可根治，创伤小、痛苦少、恢复快、生活质量高，5年生存率可超过95％。我国食管癌90％以上是鳞状细胞癌，因此如何提高食管鳞状细胞癌的早期诊断率及浸润深度判断的准确性在我国显得尤为重要。
　　早期食管癌白光内镜下表现不明显，需要借助特殊内镜技术提高早期食管癌的诊断率。近年出现的窄带成像技术(narrow band imaging，NBI)是一种利用窄波光做为光源的内镜成像技术，能够强调血管和黏膜表面的细微变化;放大内镜(magnifying endoscopy，ME)即内镜下对消化道黏膜进行放大观察，对消化道黏膜表面的微细腺管结构及微血管形态的观察更加有利。窄带成像技术与放大内镜二者相互结合，已成为临床诊断早期食管癌的有利工具。应用窄带成像放大内镜(NBI-ME)检查食管可以清晰的观察到鳞状上皮的上皮乳头内毛细血管（intrapapillary capillary loop，IPCL）的形态，已有大量文献证实，IPCL形态的变化与食管鳞状上皮黏膜病变的性质及肿瘤浸润深度存在相互对应关系，因而对于表浅食管鳞状细胞癌的定性诊断（是不是癌）及定量诊断（癌的范围及浸润深度）有重要意义。已有学者根据IPCL形态变化特征提出不同的IPCL分型标准，可用来判别食管黏膜病变的性质以及肿瘤病变的浸润深度。2011年日本食管学会综合之前分型标准的优势，提出了新的分型标准。日本食管学会分型标准相比于之前Inoue分型和Arima分型更加实用、简洁、容易掌握，可以大大提高内镜医生在内镜下判断食管表浅病变性质及浸润深度的准确性。
　　目前国内未见应用日本食管学会IPCL分型标准判断表浅食管鳞状细胞癌病变性质及浸润深度的文章，也就是说这种新分型标准在我国是否有效有待验证。经典IPCL分型依据为IPCL管径增粗、迂曲拉长、管径不一致、形态不一致这四个形态学指标，而作者在临床工作中发现排列不规则也是IPCL分型判定的重要形态学指标。虽然根据IPCL形态学变化可以对其进行分型，但是上述形态学指标判断时主观性强，缺乏量化、精确的判断指标，因此有必要找出更加量化、精确的指标来判断IPCL变化程度。本研究中，我们应用NBI-ME观察食管IPCL形态，用日本食管学会IPCL分型标准判断表浅食管病变性质及癌症浸润深度，与病理学诊断对比，判定日本食管学会IPCL分型标准在我国的实用价值;研究不同食管表浅病变中管径增粗、迂曲拉长、管径不一致、形态不一致、排列不规则这五个IPCL形态学指标的差异，明确上述IPCL形态学指标在临床工作中的实际意义。此外，通过测定不同类型食管表浅病变中IPCL管径、面积及密度的变化，筛选出判断食管表浅病变性质及浸润深度的量化、精确指标。在此研究基础上，我们选择具有代表性的血管生长因子及浸润相关细胞因子VEGF、ANG-2、MMP-14、uPA及TGF-β1，通过测定上述细胞因子在不同浸润深度表浅食管癌中表达，进一步研究不同浸润深度表浅食管癌的生物学特性，为临床诊断和治疗提供可靠依据。
　　第一部分:上皮乳头内毛细血管袢形态学分型与食管表浅病变性质的相关性研究
　　目的:
　　应用NBI-ME观察食管表浅病变中IPCL形态，以病理学诊断为金标准，判断日本食管学会IPCL分型标准对食管表浅病变的诊断价值。
　　方法:
　　2013年5月至2015年10月在山东大学第二医院消化内镜中心行胃镜检查的患者，白光胃镜下发现食管表浅病变者纳入本研究，应用NBI-ME对食管IPCL进行观察并根据日本食管学会分型标准进行分型，然后对病变处黏膜取活检或行手术治疗（内镜黏膜下剥离术或外科手术），以病理诊断作为诊断金标准，评价日本食管学会IPCL分型标准在食管表浅病变中的诊断价值。
　　结果:
　　共有195名患者的216处病变纳入本研究，经胃镜下活检或手术术后病理组织学证实，其中炎症病变102处，低级别上皮内瘤变(LGIN)16处，高级别上皮内瘤变(HGIN)26处，黏膜固有层癌(LPM)36处，黏膜肌癌(MM)12处，黏膜下层浅层癌(SM1)10处，黏膜下层中层及深层癌（SM2及SM3）14处。NBI-ME观察上述病变并应用日本食管学会IPCL分型标准进行分型，其中A型IPCL123处，B1型32处，B2型AVA-S25处，AVA-M21处，AVA-L5处，B3型10处。NBI-ME区分食管非癌症(炎症和LGIN)和癌症(HGIN、LPM、SM1-3)的准确率为敏感度、特异度、准确率分别92.4％、85.7％、89.4％;而对HGIN/LPM，MM/SM1，SM2/SM3诊断的敏感度、特异度分别为70.1％、91.6％，59.1％、95.9％,78.6％、98.0％。
　　结论:
　　应用NBI-ME可清晰观察食管表浅病变的IPCL形态并进行分型，应用日本食管学会IPCL分型标准可以准确区分癌性病变和非癌性病变。
　　关键词:食管鳞状细胞癌;IPCL;诊断
　　第二部分:上皮乳头内毛细血管袢形态学指标与表浅食管病变性质及癌浸润深度的相关性研究
　　目的:
　　评价IPCL管径增粗、迂曲拉长、管径不一致、形态不一致、排列不规则这五个主要形态学指标在食管表浅病变诊断中的应用价值。
　　方法:
　　选取2016年3月至2016年9月在山东大学第二医院消化内镜中心发现的食管浅表红斑型病变104处，分为两组，炎症/LGIN组76处，HGIN/LPM组28处病变。每处病变选取高质量内镜图像6-10张用于IPCL形态学指标评估，由两名高年资内镜医师根据内镜图像分析每处病变IPCL形态学指标，包括管径增粗、拉长迂曲、管径不一致、形态不一致和排列不规则，结果记录为是或否。
　　结果:
　　单变量分析发现，管径增粗、拉长迂曲这两个形态学指标在炎症/LGIN组和HGIN/LPM组间无显著性差异，而管径不一致、形态不一致和排列不规则这三个形态学指标在炎症/LGIN组和HGIN/LPM组间存在显著性差异（均P＜0.001）;多变量分析发现，只有形态不一致（OR:5.18，95％CI:1.23-21.83）和排列不规则（OR:13.43，95％CI:2.11-85.53）这两个形态学指标在炎症/LGIN组和HGIN/LPM组间存在显著性差异。
　　结论
　　IPCL主要形态学变化指标中，管径增粗、拉长迂曲对于鉴别癌性病变和非癌性病变意义不大，而管径不一致、形态不一致和排列不规则可以用于鉴别癌性病变及非癌性病变，其中形态不一致和排列不规则是独立因素，更具有鉴别诊断意义。
　　第三部分:上皮乳头内毛细血管袢管径、面积、密度变化与表浅食管鳞状细胞癌浸润深度的相关性研究
　　目的:
　　探讨IPCL管径、面积、密度变化与食管表浅病变性质及浸润深度的相关性。
　　方法:
　　选取2013年5月至2014年12月在山东大学第二医院诊断为食管表浅鳞状细胞癌并行内镜黏膜下剥离术或外科手术治疗的22名患者及同时期因食管下段腺癌或贲门腺癌行外科手术治疗的12名患者，所有患者术前均行NBI-ME对食管IPCL进行观察，根据日本食管学会IPCL分型标准分为三组:A型IPCL组12例，B1/B2型IPCL14例，B3型IPCL8例，分别对应12名食管下段/贲门腺癌患者手术切除的正常食管鳞状上皮组织，14名食管鳞状上皮黏膜内癌（包括HGIN，LPM，MM）及黏膜下层浅层癌(SM1)患者内镜切除病变组织，8例食管鳞状上皮黏膜下层中层及深层癌(SM2、SM3)患者的手术切除病变组织。所有病理组织标本常规处理，做CD31免疫组织化学染色明确IPCL的分布及形态，然后扫描为数字切片格式，用专用软件测量组织标本中IPCL管径、面积、密度。
　　结果:
　　1.A型、B1/B2型及B3型IPCL平均管径分别为7.52±0.16μm，21.76±0.39μm及61.45±1.95μm，三组间存在显著性差异（A型vs.B1/B2型，P＜0.001;A型vs.B3型，P＜0.001;B1/B2型vs.B3型，P＜0.001）。
　　2.A型、B1/B2型及B3型IPCL平均面积分别为70.01±1.65μm2，265.40±7.64μm2及792.10±42.65μm2，三组间存在显著性差异（A型vs.B1/B2型，P＜0.001;A型vs.B3型，P＜0.001; B1/B2型vs.B3型，P＜0.001）。
　　3.A型、B1/B2型及B3型1PCL平均密度分别为0.94±0.03％，2.69±0.12％及7.59±0.30％，三组间存在显著性差异（A型vs.B1/B2型，P＜0.001;A型vs.B3型，P＜0.001; B1/B2型vs.B3型，P＜0.001）。
　　结论:
　　IPCL管径、面积、密度变化与食管表浅病变性质及浸润深度密切相关，日本食管学会IPCL分型标准可以帮助内镜医生准确判断食管表浅病变的性质及浸润深度，制定合理的治疗方案。
　　第四部分:VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1在不同浸润深度表浅食管鳞状细胞癌中的表达
　　目的:
　　探讨血管生长因子及浸润相关细胞因子VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1的表达与不同浸润深度食管表浅癌的相关性。
　　方法:
　　2014年10月至2016年10月在山东大学第二医院经内镜黏膜下剥离术或外科手术治疗证实的中高分化表浅食管鳞状细胞癌患者中有MM/SM1患者23名、SM2/SM3患者31名，根据上述患者一般临床资料，匹配选择出25名HGIN/LPM患者，共79名食管表浅鳞状细胞癌患者的病变组织做为研究对象。所有病理组织标本常规处理，做VEGF、Ang-2、MMP-14、uPA及TGF-β1免疫组织化学染色明确上述细胞因子在不同浸润深度表浅鳞状细胞癌中的表达，筛选出表达有显著性差异的细胞因子进一步应用实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)测定其在不同浸润深度表浅食管癌中的基因表达。
　　结果:
　　一、免疫组化染色结果:
　　1.VEGF蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组中阳性表达率分别为56.0％(14/25)、65.2％(15/23)、67.7％(21/31)，三组间阳性表达率无显著性差异(x2=0.87，P=0.65);三组免疫组化评分分别为2.50±0.65，4.20±1.26，6.05±1.32，三组间存在显著性差异（F=40.25，P＜0.001，多重比较两组间P＜0.001）。2.uPA蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组中阳性表达率分别为36.0％(9/25)、39.1％(9/23)、64.5％(20/31)，三组间阳性表达率无显著性差异（x2=5.15，P=0.076）;三组免疫组化评分分别为2.11±0.33，2.22±0.44，3.45±1.10，HGIN/LPM组和MM/SM1组无显著性差异，SM2/SM3组显著高于HGIN/LPM组和MM/SM1组(F=10.79，P＜0.001，多重比较HGIN/LPM和MM/SM1，P=0.79; HGIN/LPM和SM2/SM3,P＜0.001;MM/SM1和SM2/SM3, P=0.001)。
　　3.Ang-2蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组中表达率分别为84.0％(21/25)、87.0％(20/23)、90.3％(28/31)，三组间阳性表达率无显著性差异(x2=0.51，P=0.078);免疫组化评分分别为5.05±1.24，5.35±1.31，5.48±1.69，三组间无显著性差异（F=0.43，P=0.65）。
　　4.MMP-14蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组中表达率分别为88.0％(22/25)、91.3％(21/23)、93.5％(29/31)，三组间阳性表达率无显著性差异(x2=0.53，P=0.077);免疫组化评分分别为5.91±1.41，6.14±1.31，6.31±1.44，三组间无显著性差异（F=0.39，P=0.68）。
　　5.TGF-β1蛋白在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组中阳性表达率分别为88.0％(22/25)、87.0％(20/23)、90.3％(28/31)，三组间阳性表达率无显著性差异（x2=0.16，P=0.92）;免疫组化评分分别为4.86±1.04，4.55±1.15，5.07±1.30，三组间无显著性差异（F=0.88，P=0.42）。
　　二、qRT-PCR检测结果:
　　1.VEGF mRNA在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组间的相对表达量值分别为1.9226±1.8515，6.4228±2.4866，13.4326±2.9745，三组间存在显著性差异（F=41.01，P＜0.001，多重比较HGIN/LPM和MM/SM1，P=0.003，其余两组间P＜0.001）。
　　2.uPA mRNA在HGIN/LPM、MM/SM1、SM2/SM3三组间的相对表达量值分别为1.7306±1.0621，1.8654±1.3208，13.2782±5.6148，HGIN/LPM组和MM/SM1组间无显著性差异，SM2/SM3组显著高于HGIN/LPM组和MM/SM1组（F=28.74，P＜0.001，多重比较HGIN/LPM和MM/SM1，P=0.94，其余两组间P＜0.001）。
　　结论:
　　VEGF在食管表浅癌中的表达随浸润深度的加深而升高;uPA在SM2/SM3组的表达显著高于HGIN/LPM组和MM/SM1组;Ang-2、MMP-14及TGF-β1在不同浸润深度食管表浅癌中的表达无显著性差异。

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