大黄素抑制TLR4介导的动脉粥样硬化炎症的分子机制研究

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背景：
　　动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是导致冠心病的主要病理学基础。炎症在动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥了关键作用。炎症亦是动脉粥样硬化易损斑块破裂诱发急性冠脉综合症事件的始动环节，斑块中炎性因子的mRNA和蛋白表达明显增加，炎性和抗炎因子的平衡失调是斑块破裂的重要分子生物学机制。TLR4在AS斑块形成、发展过程中起着十分重要的信号转导作用，深入研究TLR在AS发生、发展中的作用及其相关机制，可为我们进一步研究AS的发病机制，治疗、预防AS等方面提供新思路。中药抗动脉粥样硬化作用具有多靶点、多环节的优势，近年来，多种中药已经被用于防治动脉粥样硬化及其相关疾病，并显示出良好的作用。本实验主要探讨TLR/MyD88/NF-κB信号传导途径在AS斑块中的作用，研究大黄素对AS斑块的疗效及分子机制。
　　目的：
　　在ApoE-/-小鼠上建立AS模型，综合分析AS研究动态和TLR细胞信号传导途径，探讨TLR/MyD88/NF-κB信号传导途径在AS斑块中的作用，研究大黄素抑制TLR4介导的动脉粥样硬化炎症的作用及其分子机制。
　　方法
　　将60只雄性apoE-/-小鼠用普通颗粒饲料适应性饲养1周后，随机分为模型组(n=15)和大黄素组(n=45)，再将大黄素组随机分为高剂量组(1200mg/kg·d)、中剂量组(900mg/kg·d)和低剂量组（600mg/kg·d），每组均15只。正常对照组给予普通颗粒饲料，给模型组小鼠喂高胆固醇饲料（0.25％胆固醇+15％脂肪），给大黄素组小鼠喂高胆固醇饲料+大黄素，12周后处死所有小鼠。进行体重称量、血脂检测、血清炎性因子检测、病理检测、免疫组化染色、实时荧光定量逆转录-多聚酶链反应(RT-RCR)及蛋白印迹等
　　结果：
　　 1.体重的变化
　　 12周末各组小鼠体重均增加，模型组体重最高，显著高于大黄素高剂量组(P＜0.05)。
　　 2.血脂水平
　　各组TC浓度均高于正常范围。三个大黄素治疗组TC水平均显著降低(P＜0.05～0.01)，且大黄素高剂量组显著低于大黄素低剂量组(P＜0.05)，药物的作用呈现明显的剂量依赖性。
　　三个大黄素治疗组LDL-C浓度较模型组均有所降低，且大黄素高剂量组和中剂量组均显著低于模型组（P均＜0.05）。大黄素低剂量组与模型组间及三个大黄素治疗组间均无显著性差异（P均＞0.05）。
　　 3.血清炎性因子
　　三个大黄素治疗组的血清hsCRP水平均显著降低(P＜0.05～0.01)，且大黄素高剂量组显著低于中剂量组和低剂量组（P均＜0.01）。
　　各组Fib浓度比较，三个大黄素治疗组均显著低于模型组(P＜0.05～0.01)，且大黄素高剂量组显著低于中剂量组和低剂量组（（P分别＜0.05和0.01）。
　　 4.斑块组织病理学检测
　　大体病理见各大黄素干预组主动脉表面AS病灶范围均减少，且随着大黄素剂量的增加，主动脉表面AS病灶范围逐渐减少，呈现剂量依赖性。
　　 5.免疫组织化学检测
　　免疫组织化学染色显示模型组和三个药物干预组斑块内均有TLR4、TNFα、IL-6和MyD88的局部表达，但在大黄素各干预组的表达量均显著减少，且随大黄素剂量的增加，炎症因子的表达显著减少。
　　经特殊染色和免疫组化检测斑块结果显示:大黄素干预能显著增加斑块内胶原含量(P＜0.05～0.01，)，减少斑块内脂质和巨噬细胞的含量(P＜0.05～0.01)，
　　 6.实时荧光定量RT-PCR检测
　　大黄素干预组TNF-α、IL-6的mRNA表达的水平比模型组均显著降低(P＜0.05～0.01)，且大黄素高剂量组和大黄素中剂量组显著低于大黄素低剂量组(P＜0.05)。
　　 7.Westernblot
　　大黄素高、中剂量组的TLR4蛋白表达水平较模型组均明显降低(P均＜0.05)，低剂量组有降低的趋势，但无统计学意义(P＞0.05)。
　　三个大黄素干预组TNF-α和IL-6的蛋白表达水平均显著降低(P＜0.05～0.01)，且高剂量组显著低于大黄素中、低剂量组(P＜0.05)，而中、低剂量组间的蛋白表达无显著差异(P＞0.05)。
　　结论：
　　 1.在高脂喂养的ApoE-/-小鼠AS模型中，TLR4/MyD88/NF-κB信号途径与AS斑块发生和发展之间具有密切相关性;
　　 2.大黄素阻断TLR/MyD88/NF-κB信号传导通路中相关信号分子的过度激活是对干预AS斑块的发生和发展的重要机制。

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作者
赵剑锋;
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作者单位

山东大学;

展开▼
授予单位山东大学;
学科中西医结合临床
授予学位硕士
导师姓名刘运芳;
年度 2012
页码
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类中西医结合;冠状动脉（粥样）硬化性心脏病（冠心病）;
关键词
分子机制; TLR4介导; 动脉粥样硬化炎症; 大黄素;

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