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强直性脊柱炎患者HLA-B27多态性及其与临床特点的相关性研究

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文摘

英文文摘

第一章引言

第二章研究对象和方法

第三章结果

第四章讨论

第五章结论

参考文献

附录1 图

附录2 主要溶液的配制

附录3 英文缩略词表

课题综述1 HLA-B27亚型多态性与强直性脊柱炎

课题综述2 HLA-B27与强直性脊柱炎的免疫生物学发病机制研究进展

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致谢

原创性声明

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摘要

目的： IMGT/HLA新近公布的数据，在蛋白质水平上，HLA-B27已有36种不同的亚型。本研究拟利用最新B27亚型数据，调查汉族AS患者B27及其亚型的分布情况，并分析不同亚型的患者疾病表型是否存在差异，了解不同B27亚型与疾病的关联，及其对疾病表型的影响。 方法： 我院风湿科对来诊的脊柱关节炎患者实行登记随访制度，详细记录人口学资料及临床数据，并经患者同意，留取外周血标本。从2004年10月至2006年12月登记AS患者(诊断依据1984年修订的纽约诊断标准)，共408人。按分配随机数的方法，抽取随机数1～100的患者，如有同一家系中的病例，则剔除随机号排后者。 盐析法提取基因组DNA。用Luminex液态芯片，结合PCR-SSOP技术对HLA-B位点作低分辨分型(AccuPlex<'TM>，Dynal-Invitrogen，美国)。在此基础上，HLA-B27阳性者进一步用PCR-SSP方法做高分辨B27亚型检测(该试剂盒可检测3 5种亚型)(PEL-FREEZ，Dynal-Invitrogen，美国)。PCR-SSP无法判断分型结果，考虑可能为新等位基因的样本，采用直接测序分析。采用SPSS11.0统计软件进行数据分析。 结果： (1)经随机抽样纳入98例无关AS患者，均为汉族，其中男83人，女15人，男：女=5.5∶1。年龄14～66岁，平均28.8±8.37岁。 (2)HLA-B位点等位基因及基因型B27阴性5人，B27阳性93人，阳性率94.9﹪。98名患者中25人有家族史，占25.5﹪。有家族史的患者B27阳性率为96﹪。B27的基因频率最高，为47.45﹪，其次是B40，为10.71﹪，并且有一例HLA-B40纯合子。本组患者主要的HLA-B基因型及其频率：B15/B27(20.41﹪)，B40/B27(18.37﹪)，B46/B27(14.29﹪)和B58/B27(10.20﹪)。 (3)B27阴性与B27阳性患者疾病表型特点比较B27阴性患者发病年龄28±7.9岁，B27阳性患者发病年龄21.1±6.2岁，两组比较差异有统计学意义(X<'2>=-2.047，p=0.041)，其余临床特点两组比较差异无统计学意义。 (4)B27亚型的分布及与其他人群比较本研究人群B27亚型的分布情况：B<'*>2704亚型76人(81.72﹪)，B<'*>2705亚型12人(12.9﹪)，B<'*>2715亚型5人(5.38﹪)。与文献报道的B27阳性健康人群比较。杨光等报道(中国医学科学院学报，2006；28(2)：240-243)中国健康人群B27亚型分布情况为B<'*>2704(30.77﹪)、B<'*>2705(23.08﹪)；与之相比，本组病例B<'*>2704频率较高(X<'2>=23.75，p<0.001)，而两组人群B<'*>2705频率无统计学差异(X<'2>=1.12，p=0.29)。H-J．Ma和F-P.Hu报道(Tissue Antigens．2006；68(2)：163-6)湖南地区健康人群B27亚型的分布，B<'*>2704占77.78﹪(14/18)，B<'*>2705占5.56﹪(1/18)。与该文献中的健康人群数据比较，B<'*>2704、B<'*>2705的分布差异均无统计学意义(X<'2>=0.004，p=0.950；X<'2>=0.237，p=0.626)。 2项研究均未发现B<'*>2715亚型。 与世界部分其他地区AS患者的B<'*>2704、B<'*>2705亚型构成情况比较。与台湾、泰国、印度、日本等亚洲国家(地区)比较，这些地区均以B<'*>2704亚型为主，但所占比例有所差别。土耳其地处欧亚交界，以B<'*>2705亚型为主，占66.67﹪，B<'*>2704占1.96﹪，与本研究人群有显著差异。欧洲各地区以B<'*>2705亚型为主，未检出B2704，与本研究人群有显著差异。 (5)根据疾病特点分组分析按发病年龄分组，B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715三组的平均发病年龄分别为20.45±4.50，26.67±9.95，17.8±11.12，三组比较差异有统计学意义(X<'2>=7.888，p=0.019)。三组进行两两比较，发现差异来自B<'*>2704和B<'*>2705两组间(Mann-Whitney U检验，Z=-2.731，p=0.006)，而B<'*>2704和B<'*>2715组比较(Z=-0.630，p=0.529)，以及B<'*>2705和B<'*>2715组比较(Z=-1.640，p=0.101)，差异均无统计学意义，可能与B<'*>2715组例数太少有关。幼年型AS(发病年龄小于16岁)在B<'*>2704组占11.84﹪，B<'*>2705组占16.67﹪，B<'*>2715占40﹪，三组患者幼年型AS所占比例比较差异无统计学意义(X<'2>=3.176，p=0.204)。有家族史患者B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分别为87.5﹪、4.17﹪、8.44﹪；散发病例三种亚型的比例分别为79.7﹪、15.9﹪、4.4﹪。两组比较差异无统计学意义(X<'2>=2.572，p=0.276)。 按性别分组，男性患者B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分别为80.77﹪、12.82﹪、6.41﹪；女性患者B<'*>2704占86.67﹪、B<'*>2705占13.33﹪，未发现B<'*>2715亚型。两组比较差异无统计学意义(X<'2>=1.018，p=0.601)。 按首发症状累及的部位是中轴关节，还是外周关节(包括外周关节的肌腱附着点)分组，有69.89﹪患者以中轴关节受累症状为首发表现。中轴关节首发症状组B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分别为83.08﹪，12.31﹪，4.62﹪；外周关节症状首发组三种亚型比例分别为78.75﹪，14.29﹪，7.14﹪。两组B27亚型分布差异无统计学意义(X<'2>=0.34，p=0.843)。 按有无外周关节炎分组，46.24﹪的患者病程中出现外周关节的受累。有外周关节炎组B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715三种亚型的比例分别为83.72﹪，11.63﹪，4.65﹪；无外周关节受累的病例组三种亚型比例分别为80﹪，14﹪，6﹪。两组B27亚型分布差异无统计学意义(X<'2>=0.218，p=0.897)。 (6)B<'*>2715亚型患者临床特点5例均为男性，平均年龄28.8岁，平均病程11年，影像学检查均已发现双侧骶髂关节病变。平均起病年龄17.8岁，起病较早，而且有两名患者分别为5岁和9岁起病。 结论： 1.我国汉族AS患者B27亚型以B<'*>2704(81.72﹪)为主，其次是B<'*>2705(12.9﹪)。 2.B<'*>2715作为一个罕见的等位基因，未见明确的在健康人群中发现的报道，本组汉族AS患者发现5例(5.38﹪)，提示B<'*>2715与AS发病存在关联。B<'*>2715和B<'*>2706一样，是主要在东方人中出现的亚型，二者与AS的关联似乎截然不同，在AS发病机制中是个值得进一步深入研究的亚型。 3.B27阴性与B27阳性患者之间以及B27不同亚型的AS患者间发病年龄存在显著差别。在AS的各种疾病特征中，发病年龄及B27状态可能是有意义的评价病情及判断预后的指标。

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