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实验性听觉剥夺对大鼠听力的影响及生长相关蛋白-43在大鼠听皮层中的表达研究

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综述：生长相关蛋白-43(GAP-43)在大鼠听觉系统中的表达研究进展

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摘要

目的：为了探索听觉系统发育和损伤后修复的神经可塑性的分子机制，本实验研究了生长相关蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）在正常幼鼠及耳毒性药物致聋鼠发育的不同阶段及耳蜗内电刺激后在听皮层的表达变化，探索GAP-43与幼鼠听皮层发育和可塑性的关系。为听力障碍儿童的早期发现、早期干预等问题提供理论依据。　　 方法：130只生后1周龄清洁级健康Sprague-Dawley（SD）大鼠，随机分为6组：（1）药毒性听觉剥夺组（OAD）（n=30），依年龄分3周龄组（P3w）、4周龄组（P4w）、8周龄组（P8w）；生后第7天开始用阿米卡星（Amikacin）500 meCkg.d皮下注射，直到生后第16天；（2）早期耳蜗内电刺激组（EIS1）（n=30），于生后3周龄行耳蜗内插入电极手术，电刺激持续3小时/天，共7天；（3）晚期耳蜗内电刺激组（EIS2）（n=30），于生后7周龄行耳蜗内插入电极手术，电刺激持续3小时/天，共7天；（4）药毒性听觉剥夺对照组（NC1）（n=30），生后第7天开始每日皮下注射相同次数、同等容量的生理盐水，直至生后第16天；（5）传导性听觉剥夺组（CAD）（n=5），在大鼠生后14天（P14）应用人用泡沫隔音耳塞堵塞双侧外耳道，正常饲养到生后28天；（6）传导性听觉剥夺对照组（NC2）（n=5），正常饲养幼鼠至生后4周龄（P4w）。之后，（1）（4）组于3周龄、4周龄、8周龄时行听脑干反应（ABR）检测，并取听皮层做免疫组织化学检测和RT-PCR半定量分析；（2）（3）组于7天后取听皮层做免疫组织化学检测；（5）（6）组行听脑干反应（ABR）检测。　　 结果：（1）氨基糖苷类抗生素可致幼鼠双耳极重度感音神经性聋，ABR阈值>103 dB nHL；（2）传导性听力障碍致幼鼠轻度聋，CAD组动物ABR阈值（35.00±17.35 dB nHL）较对照组（3.64±3.23 dB nHL）升高，即有显著性差异（P<0.05）；（3）免疫组织化学方法：出生后不久（NC1 P3w）的大鼠听皮层可见大量表达GAP-43的阳性神经元（111.50±4.90/HP），随发育表达逐渐下降。出生后4周（NC1 P4w）GAP-43在听皮层的免疫反应性已经明显降低（84.17±3.24/HP），免疫阳性神经元数仅约为3周龄时的74％。出生后8周（NC1 P8w）的大鼠听皮层仅可见很少有GAP-43免疫染色的神经元（66.67±4.17/HP），阳性神经元数比3周龄时下降了约40％；氨基糖苷类抗生素致聋后5天（OAD P3w）观察到GAP-43在听皮层大部分区域表达急剧升高（138.00±4.53/HP），免疫阳性神经元数约为同龄对照的1.3倍。致聋后12天（OAD P4w），听皮层阳性神经元数（99.75±4.21/HP）降低了29％，但比未给药组增加了约18％。到致聋后40天（OAD P8w），GAP-43在听皮层的免疫阳性神经元数明显减少（75.33±3.50/HP），仅约为致聋后5天时的55％，约比同龄对照增加了14％；早期耳蜗内电刺激后，GAP-43在大鼠听皮层表达（EIS1，120.00±5.59/HP）比未刺激组（OAD4w，93.25±4.30/HP）高，远高于对照（NC14w，72.75±3.34/HP）；晚期耳蜗内电刺激（EIS2，102.50±4.22/HP）后GAP-43在大鼠听皮层表达与早期耳蜗内电刺激后变化模式一致，比未刺激组（OAD8w，81.67±3.76/HP）高，也高于对照（NC18w，69.33±3.48/HP）。早期和晚期耳蜗内电刺激均可引起GAP-43的免疫反应性更加升高，且表达GAP-43阳性神经元数均比刺激前增加20％以上。（4）RT-PCR方法：在出生后不久（NC1 P3w）的大鼠听皮层有较多的GAP-43 mRNA表达，随发育表达逐渐下降。出生后4周（NC1P4w），GAP-43 mRNA在听皮层只有很少的表达。出生后8周（NC1 P8w），GAP-43 mRNA只有微弱表达；氨基糖苷类抗生素致聋后5天（OAD P3w），GAP-43 mRNA在听皮层有较多表达，此后便逐渐降低。致聋后12天（OAD P4w），GAP-43mRNA的表达就明显减少。致聋后40天（OAD P8w），只可见很微弱的GAP-43mRNA的表达。　　 结论：GAP-43在刚出生大鼠听皮层高表达，随发育表达逐渐降低；耳蜗损伤后早期GAP-43在幼鼠听皮层的表达急剧升高后缓慢下降；早期或晚期耳蜗内电刺激后GAP-43在听皮层的表达反应性升高。综上，GAP-43与幼鼠听皮层发育和可塑性密切相关，GAP-43可作为听皮层可塑性的重要标志。

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