微小RNA在早期蕈样肉芽肿发病机制中的相关性研究初探及6例肉芽肿性皮肤松弛症临床病理分析

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蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF）MF是原发性皮肤T细胞淋巴瘤(primarycutaneous T-cell lymphoma, CTCL)中最常见的一种，发病机制尚不明确，临床表现多样。经典MF分为斑片期、斑块期、肿瘤期，进展缓慢，早期极易误诊，若治疗不当可能导致病情延误。此外，MF有3种变异型:亲（嗜）毛囊性MF、佩吉特样网状细胞增生症、肉芽肿性皮肤松弛症(granuloma slack skin，GSS)。微小RNA(microRNA，miRNA)是一种长约22个核苷酸的非编码小RNA，参与细胞分化、增殖、代谢、凋亡等几乎所有生命活动，且对很多肿瘤的发病起关键作用。目前发现一些miRNA在MF的发病、辅助诊断、判断预后起重要作用，并对MF的治疗具有潜在价值。第一部分是国内首次探讨miRNA与早期蕈样肉芽肿之间的关系，并初步探讨miRNA在MF发病中可能的作用机制。第二部分对我院诊断的6例GSS进行临床病理分析，以提高大家对该病的认知。
　　本文主要从以下几个方面进行论述：
　　第一部分 miRNA在早期蕈样肉芽肿发病机制中的相关性研究初探
　　第一章:筛选与早期MF相关的miRNA
　　目的：筛选与早期蕈样肉芽肿相关的microRNA(miRNA)。方法：采用高通量miRNA PCR芯片，检测6例早期蕈样肉芽肿(MF)与6例对照（湿疹、扁平苔藓）的皮损中microRNA的表达差异。针对差异表达的microRNA，进行组织标本及Myla、Hut-78细胞株的实时荧光定量PCR(RT-qPCR)的验证。结果：芯片结果示，相较于对照组，3个microRNA在早期蕈样肉芽肿中显著性高表达:hsa-miR-378a-5p、hsa-miR-107、hsa-miR-302c-3p，差异有统计学意义(P＜0.05)。皮损组织的RT-qPCR验证结果与芯片结果一致。与正常人外周血T淋巴细胞相比，Myla细胞株中hsa-miR-378a-5p、hsa-miR-107显著上调，与芯片结果一致;而未见hsa-miR-302c-3p的显著差异性表达。3个miRNA在Hut-78细胞株中均不显著差异性表达。结论：与炎症性皮肤病相比，早期蕈样肉芽肿存在差异表达的microRNA表达谱。
　　第二章生物信息学工具预测hsa-miR-378a-5p的靶基因及可能作用通路
　　目的：利用生物信息学工具预测hsa-miR-378a-5p靶基因及信号通路，并进行CTCL细胞株的验证。方法：应用TargetScan等数据库进行靶基因预测，并进行GO信号通路富集分析。结合文献检索结果选择hsa-miR-378a-5p的可能靶基因SUFU、IGF1R，及经典MAPK、p38 MAPK信号通路的关键基因ERK1、ERK2、p38，进行CTCL细胞株中RT-qPCR的验证。结果：hsa-miR-378a-5p的预测靶基因与细胞的增殖、T细胞分化、凋亡、免疫调节、血管生成等生物学功能密切相关，可能参与TGF-β信号通路、p53信号通路、Wnt信号通路、p38 MAPK信号通路等。对Myla、Hut-78细胞株及正常T淋巴细胞进行RT-qPCR，发现Myla细胞株中SUFU、IGF1R均高表达，有统计学意义(P＜0.05);而Hut-78细胞株中均未见显著差异。ERK1、ERK2、p38的RT-qPCR结果是，Myla细胞株中，三者均显著高表达;Hut-78细胞株中，仅ERK1、p38显著高表达(P＜0.05)。结论：通过对hsa-miR-378a-5p的靶基因分析，为hsa-miR-378a-5p在MF中的功能及机制研究提供了线索和理论依据。
　　第三章:hsa-miR-378a-5p基因干扰对MF细胞株Myla的影响
　　目的：探讨hsa-miR-378a-5p基因干扰对MF细胞株Myla的影响。方法：采用脂质体转染法对Myla细胞株转染miR-378a-5p小干扰RNA(siRNA)、阴性对照(NC)。CCK-8法检测不同处理组的增殖。免疫印迹法测SUFU蛋白在不同处理组的表达水平。结果：构建Myla/miR-378a-5p-siRNA组、Myla/NC-siRNA组、未处理Myla组，RT-qPCR结果示Myla/miR-378a-5p-siRNA组的miR-378a-5p表达水平显著抑制。CCK-8结果示24h，Myla/miR-378a-5p-siRNA组的增殖明显下调;而48h、72h、96h三组细胞的增殖情况无显著差异。Myla/miR-378a-5p-siRNA组较于其它两组，SUFU蛋白在24h、48h、72h的表达水平均上调。结论：成功构建hsa-miR-378a-5p基因干扰Myla细胞株模型。MF中，SUFU可能不是miR-378a-5p靶基因。
　　第二部分 6例肉芽肿性皮肤松弛症临床及组织病理分析
　　目的：分析6例肉芽肿性皮肤松弛症(GSS)的临床病理特点、诊断及治疗，提高对本病的认识。方法：回顾性分析近7年在我院诊治的6例GSS患者的临床和病理学资料。结果：6例患者均为男性，平均发病年龄29岁。所有病例均见松弛斑块甚至垂悬状肿块，5例发生于褶皱部位（或为主），1例仅发生于右胸部。其中1例合并蕈样肉芽肿。除1例合并瘙痒外，其他均无明显自觉症状。组织病理均可见真皮内非干酪性肉芽肿，伴中等大小的淋巴样细胞、多核巨细胞浸润。1例见淋巴样细胞异型性，余5例异型性不明显。1例伴有亲表皮现象。免疫组化均见CD4+T细胞为主的单克隆增生。4例行弹力纤维染色见弹力纤维卷曲、断裂甚至消失，2例见多核巨细胞吞噬弹力纤维现象。2例行TCR基因重排，均为γ单克隆增生。2例患者采用浅层X线照射或电子束照射，皮损变小后手术切除，未再复发。其余4例患者采用干扰素α-2b肌注、0.02％氮芥外用等，较前改善。结论：GSS罕见，结合典型的临床、病理、免疫组化，一般可诊断。该病进展缓慢，不推荐过度治疗。局限于皱褶部位的GSS推荐手术切除治疗。

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作者
王光平;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

北京协和医学院中国医学科学院;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
学科皮肤性病学
授予学位博士
导师姓名孙建方;
年度 2016
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类造血器及淋巴系肿瘤;肿瘤病理解剖学、组织学;
关键词
蕈样肉芽肿; 发病机制; 微小RNA; 肉芽肿性皮肤松弛症;

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