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窄带成像联合放大内镜对早期胃癌筛查的诊断价值和早期胃癌LncRNA表达谱分析及其生物学功能探索

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摘要

第一部分：窄带成像联合放大内镜对早期胃癌筛查的诊断价值研究

引言

材料和方法

结果

讨论

小结

第二部分：早期胃癌LncRNA表达谱分析及其生物学功能探索

引言

第一章 早期胃癌组织LncRNA表达谱分析

材料和方法

结果

第二章 LOC389332、UCA1的生物学功能探索

材料和方法

结果

讨论

小结

论文综述 长链非编码RNA的研究进展及其在胃癌中的作用

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摘要

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，位居肿瘤死因的第二位。我国胃癌的发病率仅次于日本，每年病死人数约30万例。早期发现病变并进行相应治疗，可以显著改善胃癌患者的5年生存率。然而早期胃癌病灶往往较小，缺乏明显的临床症状，诊断率较低。内镜检查是有效筛查早期胃癌的手段之一，放大内镜结合窄带成像技术的运用可以明显提高早期胃癌的诊断率，具有重要意义。此外，寻找早期胃癌相关的诊断标志物，并针对早期胃癌癌变机制进行进一步研究，有助于在胃癌发生早期对其进行识别，具有重要的临床意义。许多研究表明，LncRNA在肿瘤的发生、发展过程中发挥着多种不同的作用，有希望成为肿瘤新型标志物，在肿瘤的诊断、治疗等方面具有良好应用前景。本课题分为两个部分，第一部分为窄带成像联合放大内镜对早期胃癌筛查诊断价值的研究，第二部分为早期胃癌LncRNA表达谱分析和生物学功能探索。
　　第一部分 窄带成像联合放大内镜对早期胃癌筛查诊断价值的研究
　　目的:通过对比分析普通白光内镜(white light endoscopy，WLE)、放大内镜（magnifying endoscopy，ME）和窄带成像联合放大内镜（narrow-band imagingenhanced magnifying endoscopy，ME-NBI）对早期胃癌诊断的准确性，评价放大内镜及窄带成像技术的临床应用价值。
　　方法:纳入2010年3月至2012年6月在四家医疗中心进行WLE筛查的3616例患者（包含3675处局灶性胃粘膜病变），进一步接受ME及ME-NBI检查，评估病变粘膜的微血管形态和微腺管形态，以VS诊断标准作为内镜下癌性病变的诊断标准，以活检组织的病理诊断为金标准，评价WLE、ME和ME-NBI对早期胃癌诊断的准确性。
　　结果:3616例患者的3675处胃粘膜病变中，组织病理诊断证实慢性胃炎1508处，慢性胃炎伴肠上皮化生1279处，低级别上皮内瘤变631处，早期胃癌257处。WLE诊断早期胃癌的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为71.2％、99.1％、85.5％、97.9％、97.1％，ME诊断的对应值分别为81.3％、98.8％、83.3％、98.6％、97.6％，ME-NBI诊断的对应值分别为87.2％、98.6％、82.1％、99.0％、97.8％。与WLE相比，ME和ME-NBI对早期胃癌诊断的灵敏度和准确率均明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
　　结论:WLE对早期胃癌的诊断具有较高准确率，仍可作为早期胃癌筛查的首选方法，而对WLE发现的可疑局灶性病变，进一步行ME及ME-NBI筛查可以显著提高诊断的准确性。
　　第二部分 早期胃癌LncRNA表达谱分析及其生物学功能探索
　　目的:通过分析早期胃癌患者病变组织和其相应癌旁慢性非萎缩性胃炎组织的LncRNA表达谱特征，寻找其生物学联系和差异，筛选胃早期癌变可能起关键作用的LncRNA，研究该关键LncRNA表达水平改变对胃癌细胞增殖、迁移的影响，探索其生物学功能。
　　方法:采用Agilent8×60k基因芯片平台，分析比较6例早期胃癌(early gastriccancer，EGC)患者病变组织及其相应癌旁慢性非萎缩性胃炎组织样品的LncRNA表达谱，通过生物信息学分析，获得差异表达LncRNA，分别为LOC389332、LOC400043、LINC00982。针对有差异的上述3条LncRNA，以及文献报道在胃癌组织中表达存在差异的1条LncRNA(UCA1)，通过实时定量PCR(quantitativereverse-transcription PCR，qRT-PCR)在独立的28例LGIN、30例HGIN、18例EGC、19例AGC和30例慢性胃炎患者的组织样品中进行表达水平验证。为进一步探索在早期胃癌病变组织中表达显著升高的LOC389332、UCA1的生物学功能，本研究在HGC27、AGS这两株胃癌细胞系和GES-1永生化正常胃粘膜上皮细胞中进行qRT-PCR表达水平验证，并通过RNA干扰技术(RNA interference，RNAi)构建LOC389332、UCA1沉默表达的HGC27、AGS胃癌细胞系模型，进行体外细胞增殖、迁移等功能试验。同时采用Agilent8×60k基因芯片平台，针对LOC389332、UCA1沉默表达的HGC-27胃癌细胞系模型，进行基因表达谱分析，初探上述LncRNA发挥作用的机制。
　　结果:通过基因芯片分析发现，早期胃癌病变组织与癌旁慢性非萎缩性胃炎组织表达谱比较，共有差异mRNA基因577个，差异LncRNA基因72个，差异mRNA基因GO富集主要与细胞膜功能、细胞信号传导、细胞粘附等过程有关。与慢性非萎缩性胃炎组织相比，早期胃癌病变组织LOC389332相对含量显著升高(P=0.0183)，LOC400043、LINC00982相对含量显著降低(P分别为0.0489和0.0051)。在独立样本验证阶段，LGIN、HGIN、EGC、AGC患者组织LOC389332、UCA1表达水平显著高于慢性胃炎患者(P＜0.001)，而LOC400043、LINC00982表达水平显著低于慢性胃炎患者(P＜0.001)。在胃癌细胞系HGC-27、AGS中，LOC389332、UCA1的表达水平高于GES-1。通过体外功能试验发现，LOC389332、UCA1沉默表达可抑制HGC-27的增殖和迁移，提示LOC389332、UCA1是胃癌中潜在致癌的LncRNA。针对LOC389332、UCA1沉默表达的HGC-27胃癌细胞系模型进行的基因表达谱分析发现，与对照组相比，LOC389332和UCA1沉默表达的胃癌细胞分别筛选出表达393个和423个表达改变的mRNA基因。GO富集结果显示，其中表达下调的基因主要参与细胞膜功能、信号传导、细胞粘附等过程，表达上调的基因未富集出明显集中的功能群。
　　结论:早期胃癌患者病变组织与癌旁慢性非萎缩性胃炎组织LncRNA表达谱差异显著;LOC389332、UCA1是胃癌中潜在的非编码致癌基因，其沉默表达可抑制胃癌细胞的增殖和迁移能力;LOC389332和UCA1可能通过改变细胞膜功能、信号传导及细胞粘附能力发挥致癌作用，但其功能和作用机制仍有待进一步深入研究。

著录项

  • 作者

    于航;

  • 作者单位

    北京协和医学院;

    中国医学科学院;

    清华大学医学部;

    北京协和医学院中国医学科学院;

  • 授予单位 北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
  • 学科 内科学（消化病学）
  • 授予学位 博士
  • 导师姓名 陆星华;
  • 年度 2016
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类 胃肿瘤;
  • 关键词

    早期胃癌; 窄带成像; 放大内镜; 长链非编码RNA; 基因表达; 生物学功能;

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