新型n-取代槐定酸类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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槐定碱是从豆科槐属植物中提取的生物碱单体，具有广泛的生物活性。2005年盐酸槐定碱注射液被批准上市，用于治疗滋养细胞癌，其疗效和安全性得到普遍认可。鉴于其独特的化学结构与生物活性，本课题组前期以槐定碱为先导物，通过初步抗肿瘤构效关系研究，发现了全新结构的槐定酸化合物6B（图1），其抗肝癌HepG2活性大大提高（Bioorg Med Chem Lett.，2012）。与槐定碱相比，具有二环骨架的槐定酸衍生物具有多重优势:1、由四环结构变为三环，结构简单;2、修饰位点增多（11-侧链、12-取代），可衍生出种类繁多的类似物;3、活性大幅度提高，化合物6B的活性比槐定碱高出一个数量级。
　　图1.槐定碱和6B的结构、活性以及待修饰片断（右）
　　本论文在上述工作基础上，以槐定酸6B为先导化合物，针对其结构中的多个结构位点（见图1），如11-侧链、12-取代以及C-5的立体构型等，开展了较为系统的结构修饰与优化，通过体外抗肝癌HepG2细胞活性评价，阐明了该类化合物的抗肿瘤活性的构效关系，总结如下:
　　1)5R构型为活性必需，当C-5位手性碳变为S构型时，衍生物抗肿瘤活性明显下降甚至消失。
　　2)12位N引入芳环甲基（萘甲基、蒽甲基、卤代苄基）时，活性明显上升;引入萘（蒽）甲基时，整个分子的脂溶性过高，致其毒性增加，因此后续研究保留12位N为对氯苄基。
　　3)将12位N的对氯苄基变换为对氯苯甲酰基时，活性下降;当变换为对氯苯磺酰基时，活性基本保持。
　　4)11位侧链羧基不是活性必需基团，将其衍生为酯、伯醇、半缩醛、羟肟、酮、叔醇、烯时活性较高;醚、酸、酰胺、肟醚的活性较差甚至基本丧失;酯、醇、半缩醛、羟肟等活性基团在体内可能易被代谢。
　　5)保留12位N的药效团，通过调整11-位侧链的基团可使化合物拥有良好药代及安全性等成药性特征。
　　根据活性筛选结果，我们选出IC50小于10μM的多结构类型9个化合物，包括酯Z08、醇C08、C34、C35、酮T08A、烯X08C以及胺A08C、A08D、A08F，开展了抗瘤谱，耐药肿瘤，作用机制，初步成药性评价及体内药效学等研究。
　　抗瘤谱筛选结果显示:化合物Z08和C08对肠癌HCT116、肺癌H1299、恶性胶质瘤U87、乳腺癌MCF-7以及口腔样表皮癌KB细胞均表现出较高的抑制活性（IC50介于4～20μM之间），说明该类化合物具有广谱抗肿瘤活性。
　　抗耐药肿瘤结果显示，C34、C35、T08A、X08C对阿霉素耐药的乳腺癌MCF-7细胞有较高的抑制活性（IC50在5.7～9.5μM之间），该类药物与阿霉素不存在交叉耐药，提示其具有与阿霉素不同的作用机制。
　　初步作用机制显示，化合物C08和C34能将肝癌HepG2细胞周期阻滞于G0/G1期，C08在0.6 mg/mL浓度下对DNA拓扑异构酶Ⅰ显示出抑制活性，这与槐定碱作用机制是一致的。分子对接模块LigandFit发现C08与DNA拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物有较好的结合能力。
　　药代动力学测试结果显示，大鼠按25 mg/kg剂量一次性口服C08、C34、A08C后，二个化合物最高血药浓度Cmax在3.4～5.9μM之间，达峰时间Tmax在0.6～4.6 h之间，半衰期T1/2在3.8～13.0h之间。急性毒性实验表明，C08小鼠口服LD50＞500mg/kg，A08C腹腔注射LD50在25 mg/kg到50 mg/kg之间，在给药剂量条件下，与对照组相比，体重无明显变化。结果提示该类化合物具有较高的成药性。
　　最后，我们选择A08C进行体内药效学评价，该化合物在给定剂量下显示出抑制裸鼠肿瘤生长活性，且具有量效关系，与阳性药阿霉素相比，未对裸鼠体重产生影响，值得进一步研究。
　　本论文累积合成了127个未见文献报道的化合物，目标物117个，结构经1HNMR，13C NMR和HRMS确证。其中33个化合物抗肝癌HepG2细胞IC50小于10μM;部分衍生物显示出广谱抗肿瘤活性且对耐药肿瘤有效;另外，候选物还表现出良好药代参数及安全性特征。结果提示，三环骨架的槐定酸衍生物构建了一类全新结构骨架的抗肿瘤化合物库，此类化合物的作用机制不同于目前临床使用的阿霉素，具有活性强、抗瘤谱广、对耐药肿瘤有效、成药性高的特点，是一类具有潜在应用前景的化合物，深入的作用机制研究正在进行中。
　　相关研究内容已申请中国专利（申请号:CN201310268482.4），现已进入实质审查阶段;部分研究内容发表在European Journal of Medicinal Chemistry(2014)和ACS Medicinal Chemistry Letters(2014)杂志上。

著录项

作者
毕重文;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

北京协和医学院中国医学科学院;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
学科微生物与生化药学
授予学位博士
导师姓名宋丹青;
年度 2015
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗肿瘤、抗癌药物;
关键词
槐定酸类似物; 抗肿瘤活性; 构效关系; 耐药性;

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