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间充质干细胞(MSCs)通过诱导骨髓来源的髓系细胞的抑制功能促进肿瘤进展

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课题一 骨髓间充质干细胞通过诱导骨髓来源CD11b+Gr1+细胞的抑制功能促进肿瘤进展

摘要

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

课题二 骨髓间充质干细胞(MSCs)通过诱导中性粒细胞的抑制功能促进肿瘤进展

摘要

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

综述 转录因子Foxp1在免疫系统中作用研究进展

附录一 主要实验仪器和试剂

附录二 主要溶液的配置

附录三 英文缩写和代码

附录四：研究生在读期间发表的论文

致谢

声明

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摘要

课题一骨髓间充质干细胞通过诱导骨髓来源CD11b+Gr1+细胞的抑制功能促进肿瘤进展 背景:间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是中胚层来源的具有高度自我更新能力和多向分化能力的多能干细胞，广泛存在于全身多种组织中，可在体外培养扩增，并能在特定条件下分化为神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、脂肪细胞等，是细胞替代治疗和组织工程首选的种子细胞，具有广阔的临床应用前景。此外，间充质干细胞的染色体核型和端粒酶活性均稳定，不表达组织相容性复合物(MHC)等刺激分子，因此不易被宿主T细胞识别，可逃脱宿主免疫系统排斥，具有低免疫性。MSCs还可通过旁分泌作用抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖，诱导T淋巴细胞的凋亡而起到免疫抑制作用。微环境中的多种因素儿可影响MSCs的免疫调节能力，TNF-仅可诱导MSCs高表达iNOS，通过NO依赖的方式直接抑制免疫应答;也可促进COX-2和PGE2表达上调，通过PGE2依赖的方式直接抑制免疫应答。另外，MSCs可通过分泌大量的细胞因子吸引更多的单核细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞，从而影响肿瘤的生长。但MSCs对骨髓中CD11b+Gr1+细胞有何影响，这种影响又是如何作用于肿瘤过程的，还有待进一步探究。 目的:探讨间充质干细胞(MSCs)诱导骨髓来源的CD11b+Gr1+细胞免疫功能对肿瘤的作用。 方法:(1)将小鼠骨髓中分选的CD11b+Gr1+细胞与MSCs共培养72h后，计数。应用流式细胞技术测定活细胞百分比与细胞免疫表型。（2）通过T细胞抑制性实验检测与MSCs共培养后CD11b+Grl+细胞:将与TNF-α刺激过的MSCs或MSCs共培养后CD11b+Grl+细胞加入抗-CD3抗体刺激的T淋巴细胞体系中，共培养72h。流式细胞检测T淋巴细胞的增殖和活化。（3）建立4T1肿瘤模型，体内检测与TNF-α刺激过的MSCs或MSCs共培养CD11b+Grl+细胞对肿瘤的影响作用。 结果:MSC能够促进骨髓中CD11b+Grl+细胞的存活和生成，同时可诱导正常小鼠骨髓中CD11b+Grl+细胞对T细胞的抑制作用。动物实验结果显示，MSCs处理后的骨髓CD11b+Grl+细胞可以促进肿瘤的生长，加速小鼠的死亡。 结论:MSCs可以通过促进骨髓来源的CD11b+Gr1+细胞的抑制作用加速肿瘤的生长进程。 课题二骨髓间充质干细胞(MSCs)通过诱导中性粒细胞的抑制功能促进肿瘤进展 背景:中性粒细胞大量存在于肿瘤微环境中，但是它对肿瘤进程的影响还未知。中性粒细胞特定因素的作用下，会发挥一定的促炎功能。此外，中性粒细胞可以从不具备免疫抑制功能的表型转换到具有免疫抑制功能的表型:有研究发现粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和TGF-β都可以将小鼠骨髓来源的中性粒细胞转换为具有免疫抑制功能的表型。但是，在癌症发展的过程中，中性粒细胞是如何被转换为免疫抑制表型，从而促进肿瘤发展的，我们还知之甚少。 间充质干细胞(Mesenchymal stem cell，MSCs)是骨髓中一类具有再生能力的基质细胞，并作为骨髓造血干细胞的支持细胞支持造血，同时MSCs也具有免疫调节活性，参与体内各种免疫调节。近期研究表明，MSCs会分泌大量的细胞因子，招募CD11 b+Ly6C+Ly6G-单核细胞、F4/80+巨噬细胞和CD11 b+Ly6CdimLy6G+中性粒细胞到肿瘤细胞周围加速肿瘤的生长。另外有研究发现，MSCs能够使单核-巨噬细胞转化为具有免疫抑制功能的表型，从而促进肿瘤进展。MSCs可以促进中性粒细胞的存活，但是MSCs对中性粒细胞功能的确切作用还有待进一步阐明。 目的:本研究旨在观察MSCs对CD11 b+Ly6G+中性粒细胞的作用，揭示MSCs诱导CD11 b+Ly6G+中性粒细胞的免疫抑制功能，促进肿瘤进程。 方法:(1)将正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中分选的CD11 b+Ly6G+中性粒细胞与MSCs共培养72h后，应用流式细胞技术测定活细胞百分比与细胞免疫表型。(2)通过T细胞抑制性实验检测与MSCs共培养后正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞:将与TNF-α刺激过的MSCs或MSCs共培养后CD11 b+Ly6G+中性粒细胞加入抗-CD3抗体刺激的T淋巴细胞体系中，共培养72h。流式细胞检测T淋巴细胞的增殖和活化。(3)建立4T1肿瘤模型，体内检测与TNF-α刺激过的MSCs或MSCs共培养后正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞对肿瘤的影响作用。(4)测量与TNF-α刺激过的MSCs或MSCs共培养后小鼠骨髓CD11 b+Ly6G+中性粒细胞中精氨酸酶含量的变化。(5)通过基因芯片分析与TNF-α刺激过的MSCs共培养后正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞中各分子mRNA水平的变化，并通过RT-PCR验证。(6)通过阻断与TNF-α刺激过的MSCs共培养后正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞中精氨酸酶和NO，明确MSCs诱导的CD11 b+Ly6G+中性粒细胞对T细胞抑制的机制。 结果:(1)在体外培养过程中，MSCs可促进正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞的存活。(2) MSCs诱导正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞对T细胞的抑制功能。(3) MSCs诱导的正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞在体内促进肿瘤的生长。(4) MSCs诱导正常小鼠骨髓中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞精氨酸酶的升高。(5)通过基因芯片的分析，发现MSCs可诱导正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞中大量促进肿瘤生长的分子上调。(6) iNOS是MSCs诱导的正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞抑制T细胞增殖和活化的重要因子。 结论:MSCs可以通过诱导正常小鼠骨髓中或荷瘤小鼠脾脏中CD11 b+Ly6G+中性粒细胞的免疫抑制作用促进肿瘤进展。

著录项

  • 作者

    胡晓玉;

  • 作者单位

    北京协和医学院;

    中国医学科学院;

    清华大学医学部;

    北京协和医学院中国医学科学院;

  • 授予单位 北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;北京协和医学院中国医学科学院;
  • 学科 细胞生物学
  • 授予学位 硕士
  • 导师姓名 冯晓明;
  • 年度 2014
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类 血液及淋巴系疾病;
  • 关键词

    间充质干细胞; MSCs; 诱导; 骨髓; 髓系细胞; 抑制功能;

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