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线粒体功能基因MFN2、ESRRA和生物钟调控基因Bmal1、Clock与2型糖尿病遗传易感性的研究

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一、前言

二、研究目的、对象及方法

三、统计学分析

四、研究结果

五、讨论

六、小结

参考文献

综述

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致谢

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摘要

研究背景：
　　 2型糖尿病(type2diabetes，T2D)是一种由于胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏引起的代谢性疾病，以高血糖为主要特征，其并发症有心血管疾病、肾衰竭和失明等，这些给T2D患者和社会带来了沉重的负担。T2D主要由环境和遗传两方面因素引起。
　　 过氧化物酶增殖激活物受体辅助激活因子1α(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptorγcoactivator-1，PGC-1α)是一种核受体家族转录辅助激活因子，广泛参与多种代谢通路的调节活动。雌激素相关受体α(estrogen-relatedreceptor-α，ESRRA)作为转录因子可以调节很多基因的转录。线粒体膜融合蛋白2(mitofusin-2，MFN2)负责调控线粒体的形态和分布。在人类的骨骼肌中ESRRA可以同PGC-1α结合来调节MFN2的表达。
　　 有研究表明胰岛素分泌紊乱也是T2D发生的一种原因。在哺乳动物中，编码芳香烃受体核转运样蛋白1(ary1hydrocarbonreceptornucleartranslocator-likeprotein-1，Bmall)和生物钟循环输出蛋白（circadianlocomotoroutputcyclekaput,Clock)的基因是驱动细胞内生物钟的核心基因，这两个生物钟基因有着相似的转录调控机制，Bmall和Clock通过激活和抑制其它转录因子来调控生物钟的节奏。
　　 本研究采用病例-对照的研究策略，以中国汉族人群为受试者，开展线粒体功能基因MFN2、ESRRA和生物钟调控基因Bmall、Clock与T2D遗传易感性的研究，同时分别探讨MFN2和ESRRA基因与PGC-1α，Bmall与Clock基因对T2D的发生是否具有交互作用。
　　 研究方法：
　　 采用病例-对照研究方法，在571例T2D受试者为病例组、649例非糖尿病受试者为对照组的第一阶段人群中，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerasechainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP)法和TaqMan探针法对MFN2、ESRRA、Clock和Bmall基因的单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)进行基因型分型；将关联研究的阳性位点在以546例T2D受试者为病例组、419例非糖尿病受试者为对照组的第二阶段人群中验证。
　　 用SHEsis在线软件（http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）计算等位基因频率、基因型分布、两个多态性位点间连锁不平衡系数(D’)和r2值，并构建单倍型。应用SPSS16.0软件包分析校正数据。用多因子降维法(multifactordimensionalityreduction，MDR)version2.0beta6软件计算基因，基因交互作用。以P＜0.05为具有统计学显著性差异。
　　 研究结果：
　　 1．线粒体功能基因MFN2、ESRRA
　　 (1)MFN2基因多态性与T2D的相关性
　　 本研究选择了5个SNPs位点(rs873458，rs2878677，rs2236058，rs3766742，rs3766741)进行基因分型。第一阶段的人群分析中，rs873458-G和rs2878677-T的频率在病例组中显著高于对照组(65.6％vs.60.0%，P=0.005，OR=1.27，95%CI=1.08-1.49;44.4%vs.39.1%,P=0.01,OR=1.23,95%CI=1.05-1.47)。rs873458和rs2878677的基因型分布在病例组和对照组中存在显著差异(P=0.0007;P=0.03)。在logistic回归的递加模型中校正年龄、性别、体质指数(bodymassindex，BMI)之后发现，rs873458和rs2878677基因型分布在病例和对照组中仍有显著差异(P=0.01;P=0.02)。第二阶段人群中，rs2878677的等位基因频率、基因型分布与T2D的遗传易感性显著相关（P=0.01;P=0.05），logistic回归后发现该位点仍与T2D的遗传易感性显著相关(P=0.02)；rs873458的等位基因频率和基因型分布在病例组和对照组中不存在显著差异。将第一阶段和第二阶段人群合并，logistic回归分析表明，rs873458和rs2878677基因型与T2D的遗传易感性显著相关(P=0.002;P-0.0004)。5个SNPs位点组成的常见单倍型A-C-G-T-C在病例组中的频率显著低于对照组(31.9%vs.37.7%，P=0.007，OR=0.79，95%CI=0.66-0.94)，而单倍型G-T-C-T-C在病例组中的频率显著高于对照组(40.6%vs.36.2%，P=0.009，OR=1.26，95%C1=1.06-1.49)。提示MFN2基因多态性与T2D的遗传易感性显著相关。
　　 (2)ESRRA基因多态性与T2D的相关性
　　 本研究选择3个SNPs(rs731703，rs650008，rs11600990)进行基因分型。单位点及单倍型分析均未发现在病例组与对照组中的频率具有显著差异。提示ESRRA基因多态性与T2D的遗传易感性无显著相关。
　　 (3)MFN2、ESRRA和PGC-1α基因多态性与T2D相关性的交互作用
　　 基因-基因交互作用分析发现在MFN2和ESRRA交互作用中，rs2878677/rs3766741/rs731703/rs11600990的检验准确度=57.7%，交叉验证一致性=3/10。另外，在MFN2基因与PGC-1α基因中rs2878677/rs3774923/rs7656250/rs13131226的检测准确度=63.9%，交叉验证一致性=9/10（PGC-1α基因的数据来自实验室以前的结果）。鉴于单个位点分析MFN2基因中rs2878677位点的阳性结果，推测MFN2基因在交互作用中处于主动地位。
　　 2．生物钟调控基因Bmall、Clock
　　 (1)Bmall基因多态性与T2D的相关性
　　 本研究选择了8个SNPs位点(rs4414197，rs7950226，rs4757144，rs7126303，rs11022776，rs3789327，rs969485，rs12364562)进行基因分型。rs7950226-GG在病例组中的频率显著高于对照组(19.3%vs.15.4%，P=0.02)，在logistic回归中校正年龄、性别、BMI之后未发现rs7950226基因型分布在病例组和对照组中存在显著差异。8个位点组成的常见单倍型G-A-G-G-G-A-C-A频率在病例组和对照组中存在显著差异（10.6%vs.13.7%，P=0.04，OR=0.76，95%CI=0.58-0.99）。提示Bmall基因多态性与T2D的遗传易感性显著相关。
　　 (2)Clock基因多态性与T2D的相关性
　　 本研究选择3个SNPs(rs11240，rs10002541，rs11133391)进行基因分型。单位点及单倍型分析均未发现其频率在病例组与对照组中呈现显著差异。提示Clock基因多态性与T2D的遗传易感性不存在显著相关。(3)Bmall和Clock基因多态性与T2D相关性的交互作用
　　 基因-基因交互作用的分析发现在Bmall和Clock基因交互作用中，rs7950226/rs11133391的检验准确度=51.0%，交叉验证一致性=7/10，提示Bmall与Clock基因间可能存在着交互作用，鉴于Bmall基因关联研究中的阳性结果，推测Bmall基因在交互作用中处于主动地位。
　　 研究结论：
　　 本研究表明MFN2基因上的rs873458-G、rs287867-T、单倍型G-T-C-T-C是T2D发生的危险因素，单倍型A-C-G-T-C是T2D发生的保护因素。MFN2-ESRRA，MFN2-PGC-1α在T2D的发生中存在基因间的交互作用。Bmall基因的单倍型G-A-G-G-G-A-C-A是T2D发生的保护因素。另外，Bmall基因与Clock基因在T2D的发生中存在基因间的交互作用。ESRRA和Clock基因的SNPs与T2D的遗传易感性不存在显著相关性。综上所述，本研究揭示了MFN2和Bmall的基因多态性在中国汉族人群中与T2D的遗传易感性存在显著相关。

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