代谢综合征合并非酒精性脂肪肝炎小鼠模型的建立及银杏叶提取物治疗代谢综合征作用及其机制的探讨

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随着生活方式和饮食结构的改变，代谢综合征的发病率日益增高。代谢综合征是一种以肥胖、胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱等为特征的疾病，其在肝脏的表现为非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。NAFLD主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepaitis，NASH)、以及肝硬化三个阶段，其中NASH是NAFLD发展过程中的关键阶段。对NASH的发病机制和防治措施的研究已经成为NAFLD研究的焦点。代谢综合征发病机制复杂且受多种因素调控，多需要长期的药物治疗，因此从天然产物中寻找疗效肯定、毒副作用小的预防和治疗代谢综合征的药物显得尤其重要。基于对代谢综合征的上述两方面的研究现状了解及关注，本文论文内容主要分为“代谢综合征合并非酒精性脂肪肝炎小鼠模型的建立”和“银杏叶提取物治疗代谢综合征作用及其机制的探讨”两个部分。非酒精性脂肪肝炎(NASH)是代谢综合征相关NAFLD的关键阶段。本部分研究的主要目的是建立一种伴有肥胖、脂质代谢异常和胰岛素抵抗等代谢综合征特征的新型NASH小鼠模型；并利用该模型研究脂肪肝以及肝脏胰岛素抵抗的发病机制、评价PPARα激动剂-非诺贝特和PPARγ激动剂一罗格列酮在治疗NASH方面的作用。本模型是在自由饮食条件下，利用特殊高脂饮食(modified high-fat diet，mHFD)诱导C57BL/6小鼠形成的，模型小鼠具有明显的NASH病理学特征，包括严重的肝脏脂肪变性、炎症以及肝纤维化、肝脏甘油三脂堆积和血中高谷丙转氨酶水平。此外，该NASH小鼠模型同时出现肥胖、高胆固醇血症、高胰岛素血症以及明显的胰岛素抵抗状态。非诺贝特和罗格列酮均显著改善模型小鼠的胰岛素抵抗和血脂异常状态。但是在逆转NASH方面，非诺贝特比罗格列酮更为有效。相关机制研究结果显示，mHFD可以诱导模型小鼠肝脏中PPARα和PPARγ及其相应靶基因的mRNA水平发生明显改变，导致脂肪酸的β-氧化受阻，肝脏的脂质合成增加；但不增加SREBP-1c调节的肝脏脂质从头合成过程。mHFD亦可诱导胰岛素信号途径上游蛋白IRS1以及IRβ的表达下调，负调节因子PTP-1B的表达上调，从而导致肝脏胰岛素信号转导通路受损。综上所述，我们已经成功地建立了一种合并有代谢综合征的非酒精性脂肪肝炎小鼠模型，此种模型将成为抗非酒精性脂肪肝炎药物筛选的重要工具。

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作者
丛维娜;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

中国协和医科大学;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;中国协和医科大学;
学科药理学
授予学位博士
导师姓名刘耕陶,叶菲;
年度 2008
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类肝代谢障碍;代谢病;中药实验药理;
关键词
代谢综合征; 非酒精性脂肪肝; 银杏叶提取物; 发病机制; 动物模型;

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