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高度近视眼及相关眼遗传病的分子遗传学研究

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论文说明：英文缩写

前言

第一部分高度近视眼及相关眼病遗传资源收集和连锁分析

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分X连锁隐性遗传先天性静止性夜盲家系的临床和致病基因研究

前言

对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

展望

第三章综述：高度近视眼的遗传学机制

个人简历

致谢

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摘要

目的 对高度近视眼及相关眼遗传病家系进行连锁分析，检验是否和已知的高度近视眼位点连锁。对两个X连锁隐性遗传家系进一步确诊，并鉴定其致病基因。 方法 收集高度近视眼及相关眼遗传病家系资源。对入选对象进行详细的临床检查，包括询问家族史、测量视力、验光、检查眼前、后节、测量眼轴和眼压，怀疑为高度近视眼相关遗传病时要检查视网膜电图(ERG)、荧光素眼底血管造影、暗适应和视野。采集入选对象静脉血5～8ml并提取基因组DNA。所有数据录入数据库。选择高度近视眼致病基因位点MYP2(18p11.31)、MYP3(12q21-23)、MYP4(7q36)和MYP5(17q21-22)区域的微卫星标记，对高度近视眼家系进行连锁分析。用Genescan和Genetyper软件确定基因型，用Linkage软件计算Lod值。临床分析确定家系HM-ZJH为完全型先天性静止性夜盲，通过连锁分析确定该病致病基因的定位于Xp11.4后，应用聚合酶链反应(PCR)扩增候选基因外显子及其侧翼，直接测序确定致病的基因突变。采用PCR/直接测序法进行群体分析。临床分析确定家系HM-LG为不完全型先天性静止性夜盲，应用聚合酶链反应(PCR)扩增致病基因CACNAlF外显子及其侧翼，直接测序分析基因序列改变。 结果 共收集高度近视眼及相关眼遗传病大家系21个，其中常染色体显性遗传(AD)家系19个，X连锁隐性遗传(XR)家系2个。选择4个AD家系HM-FAN，HM-NM，HM-ZLX和HM-LH，计算致病基因与所选的微卫星标记的Lod值，所有标记的Lod值均<1。XR家系HM-ZJH的患者除高度近视外，ERG表现为视杆反应消失；白光下视杆-视锥混合反应呈负波形；Ops(震荡电位)缺失；视锥反应基本正常。连锁分析DXS8035在θ=0.0时最大Lod值为2.23。家族中所有患者NYX基因外显子2发生了错义突变，核苷酸772位的腺嘌呤被胞嘧啶取代(A772C)；对应的苏氨酸改变为脯氨酸(T258P)，女性携带者均为杂合。家族中正常人及110名正常人群对照均未发现该突变。XR家系HM-LG的患者除近视外，ERG表现为视杆反应严重降低；视杆-视锥混合反应呈负波形；Ops部分缺失；视锥反应明显减低。暗适应检查先证者视杆阈值较正常升高约1.5log单位。对HM-LG家系进行CACNAlF序列分析，共发现了8个核苷酸改变。 结论 家族性高度近视眼最常见的遗传方式是常染色体显性遗传。MYP2，MYP3，MYP4和MYP5和家系HM-FAN，HM-NM，HM-ZLX和HM-LH的致病基因无关。NYX基因新突变A772C(T258P)和家系HM-ZJH先天性静止性夜盲相关。本研究发现的CACNAlF基因序列的改变不是HM-LG家系致病突变。

著录项

  • 作者

    睢瑞芳;

  • 作者单位

    北京协和医学院;

    清华大学医学部;

    中国协和医科大学;

    中国医学科学院;

  • 授予单位 北京协和医学院;清华大学医学部;中国协和医科大学;中国医学科学院;
  • 学科 眼科学
  • 授予学位 博士
  • 导师姓名 赵家良;
  • 年度 2007
  • 页码
  • 总页数
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 中文
  • 中图分类 R778.11;R591.412.02;
  • 关键词

    高度近视眼; 常染色体显性遗传; X连锁隐性遗传; 连锁分析; 先天性夜盲;

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