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我国HIV/AIDS患者的基因型耐药性及其影响因素研究

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论文综述：HIV-1耐药产生的机制和基因型耐药性研究

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摘要

背景与目的 高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)的广泛应用大大降低了HIV/AIDS患者的发病率和死亡率，但随之产生的病毒耐药性，已成为抗病毒治疗失败的主要原因。我国免费抗病毒治疗已在全国范围内广泛开展，患者能选择的药物种类有限，因此了解我国患者耐药性的发生情况对提高抗病毒治疗效果具有重要意义。此前，国内部分地区的原发性耐药研究结果不完全一致，尤其缺乏治疗后耐药性的前瞻性纵向研究。因此，本研究旨在通过对全国多地区HIV/AIDS患者的原发性耐药研究，了解我国未接受抗病毒治疗患者中原发性耐药的发生情况；通过对初始抗病毒治疗患者的随访研究，探索继发性耐药的发生规律及其影响因素。 对象与方法 本研究通过：Home-brew基因型耐药检测方法获得了来自全国20个地区的237例未经抗病毒治疗患者进行了病毒载量、CD4细胞计数和基因型耐药检测；并筛选了190例患者未经抗病毒治疗、病毒载量在500 copies/ml、CD4细胞计数100-350 cells/ul、无严重机会性感染的患者，随机分配至AZT+DDI+NVP、D4T+3TC+NVP、AZT+3TC+NVP3个治疗方案组，进行了为期52周的抗病毒治疗随访，检测其治疗前、治疗后4、12、24、36、52周后的病毒载量、CD4细胞计数，监测治疗过程中患者的服药依从性，对治疗12周后病毒载量大于1000copies/ml的患者进行基因型耐药检测。 结果 通过对来自河南、云南、上海等20个地区237例未经抗病毒治疗的HIV/AIDS患者进行横断面研究，其可能感染时间绝大多数在2003年以前，感染的HIV-1毒株涵盖了9个不同亚型。经基因型耐药检测发现，237例患者中仅有3例分别对NRTIs高度耐药、PIs低度耐药和NNRTIs高度耐药，原发性耐药的发生率仅为1.3％(3/237)。 在190例为期52周的抗病毒治疗过程中，治疗12周后出现病毒载量大于1000 copies/ml的28例患者中，17例患者发生继发性耐药(8.9％，17/190)，其中16例患者接受的是AZT+DDI+NVP方案，1例接受D4T+3TC+NVP方案，且全部对NNRTIs高度耐药。NNRTIs耐药相关位点突变主要出现在治疗24周内，以K103N、Y181C和G190A为主，在总耐药样本中的比例分别达到了35.3％(6/17)、41.2％(7/17)和29.4％(5/17)；NRTIs耐药相关突变主要出现在治疗24周以后，T215Y在总耐药样本中比例最高(23.5％，4/17)，其它NRFIs耐药相关突变在总耐药样本中比例均在11.8％以下。完成52周治疗后病毒载量大于1000 copies/ml的15例患者中，13例患者存在耐药(86.7％，13/15)。分析相关影响因素发现，患者依从性差(<95％)和AZT+DDI+NVP方案是继发性耐药发生的危险因素(P<0.05)。 经过52周抗病毒治疗，D47T+3TC+NVP、AZT+3TFC+NvP方案治疗患者病毒载量被抑制在50 copies/ml以下的患者比例分别达到了68.8％和70.4％，而AZT+DDI+NVP方案仅为40.3％。 结论 本研究是目前我国样本量最大、覆盖范围最广、毒株亚型最为丰富、感染时间跨度最长的前瞻性耐药研究。本研究发现在我国未经抗病毒治疗的HIV/AIDS患者人群中HIV-1原发性耐药的发生比例处于较低水平；抗病毒治疗过程中，继发性耐药的累计发生率较低，190例患者经52周抗病毒治疗后病毒载量仍不能得到抑制的患者中，继发性耐药是其抗病毒治疗失败的主要原因，依从性差是导致继发性耐药发生的主要影响因素；NNRTIs耐药相关位点突变先于NRTIs耐药相关位点突变出现，NNRTIs以K103N、Y181C、G190A为主，NRTIs以T215Y为主；AZT+DDI+NVP方案抑制病毒效果较差，发生耐药的比例较高，建议不作为抗病毒治疗的首选方案。

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