新药SGL-2治疗病毒性心肌炎的药理机制及新药SGL-3对心力衰竭治疗作用的研究

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第一部分：SGL-2抗柯萨奇病毒的药效学、药理学机制。 1.研究背景：病毒性心肌炎严重危害人类健康，发病率为5％～20％；柯萨奇病毒B3(CVB3)是病毒性心肌炎的主要诱因之一。但至今仍无有效治疗手段。SGL-2的有效成分主要用于治疗流感及其他病毒性疾病。本研究的主要目的是探讨SGL-2在体外及体内的抗CVB3病毒的疗效以及其抗病毒机制。 2.实验方法和实验结果：首先，建立CVB3感染HeLa细胞和心肌细胞的病毒性心肌炎细胞模型，选择利巴韦林作为阳性对照药物，并测定SGL-2在细胞水平的毒性。通过CPE抑制实验、病毒繁殖抑制实验对SGL-2的抗病毒作用进行初步确定，之后通过XTT染色和空斑形成实验计算和验证其抗病毒能力，结果显示，SGL-2的半数有效剂量IC<,50>分别为7.16±0.8和2.63±0.5μg/ml。半数毒性剂量CC<,50>则是利巴韦林的16倍(SGL-2：1648±219μg/ml，Ribavirin：103±14μg/ml)。病毒感染后不同时间点加入SGL-2，发现SGL-2主要在病毒感染的0-4小时内发挥作用。进一步研究结果显示SGL-2对病毒的吸附和穿入具有明确的抑制作用。在体内试验中，同样首先测定SGL-2的半数致死剂量(LD<,50>)，并根据该数据确定实验中SGL-2的使用剂量。病毒性心肌炎动物模型采用4周龄雄性Balb/C小鼠，腹腔注射0.1 ml CVB3悬液(10 PFU)或生理盐水。通过病理切片和RT-PCR对模型进行鉴定。小鼠接种病毒48小时后，灌胃给药，SGL-2的剂量分别为200mg·kg<'-1>·d<'-1>、600 mg·kg<'-1>·d<'-1>和1800 mg·kg<'-1>·d<'-1>，利巴韦林(90 mg·kg<'-1>·d<'-1>)作为阳性药物，生理盐水作为阴性对照，同时设置V-C、辅酶Q<,10>对照组和生脉饮对照。实验进行28天以后，通过Kaplan-Meier曲线计算各组动物的生存率，与阴性对照组相比(16％)，SGL-2治疗组(1800mg·kg<'-1>·d<'-1>)能够明显增加动物的生存率(64％)；抑制CVB3引起的心脏的病理学改变，减少心肌组织内病毒滴度；此外，对心肌酶含量、干扰素水平和中和抗体方面也有一定的作用。 3.结论：SGL-2对CVB3导致的病毒性心肌炎具有确切的治疗作用，其抗病毒机制很可能与SGL-2抑制病毒粘附和穿入有关。第二部分：SGL-3对心力衰竭的治疗作用及其机制的初步探讨。 1.研究背景：经过数十年探索，医学界对充血性心力衰竭(CHF)的治疗手段和治疗效果已经有了明显改善，但是心衰患者的发病率和死亡率依然据高不下。SGL-3的主要成分一直用于治疗与心衰相关的症状。本研究的目的就是要验证SGL-3是否有确切的治疗作用，同时揭示SGL-3的作用机制。 2.方法与结果：在原代培养的乳鼠心肌细胞，SGL-3(10μg/ml)可以抑制Angiotensin-Ⅱ(1μmol/L)刺激引起的心肌细胞肥大，通过H<'3>掺入实验观察到蛋白合成量下降(减少74％±26％)，通过鬼笔环肽染色观察到细胞表面积减少(下降104％±31％)。体内实验采用20周龄雄性Wistar大鼠，对大鼠进行腹主动脉缩窄手术(AAC)或假手术，20周以后，通过超声心动图检测确定AAC术后大鼠出现心脏功能异常。之后将动物分组、灌胃给药，SGL-3的给药浓度为：150 mg·kg<'-1>·d<'-1>、500 mg·kg<'-1>·d<'-1>和1，500 mg·kg<'-1>·d<'-1>，同时设置对照组：卡托普利(270 mg·kg<'-1>·d<'-1>)与倍他乐克(1，800 mg·kg<'-1>·d<'-1>)合用组，给药18周。之后，使用多导生理仪和超声检测心脏血流动力学和形态学参数。结果显示，SGL-3能够改善心脏的收缩功能(AAC组EF值为51.8％±8.42％，假手术组EF值为75.6％±7.65％，SGL-3治疗组EF值为69.3％±7.73％，卡托普利与倍他乐克合用组的EF值为56.3％±8.41％)。此外，病理学检查发现SGL-3能够明显抑制AAC引起的心肌细胞肥大、心肌纤维化。通过HPLC和放免法测定，发现肾素-血管紧张素-醛同酮系统和ANP血浆浓度均有一定程度的改善(与模型组相比，p<0.05)。 3.结论：研究结果显示SGL-3在体外和体内均可以抑制心肌细胞肥大，并抑制心肌肥厚向心力衰竭发展的进程。其机制可能与SGL-3抑制后负荷增高引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活有关。

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作者
宋晓东;
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作者单位

北京协和医学院;

中国医学科学院;

清华大学医学部;

中国协和医科大学;

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授予单位北京协和医学院;中国医学科学院;清华大学医学部;中国协和医科大学;
学科遗传学
授予学位博士
导师姓名惠汝太;
年度 2007
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类抗病毒药物;
关键词
SGL-2; 病毒性心肌炎; 心力衰竭; SGL-3; 药理学; 柯萨奇病毒; 抗病毒药; 药理机制; 新药研制;

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