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【24h】

Analyse de type multiplex de sept nouveaux blomarqueurs urinaires de la maladie de Fabry par spectrometrie de masse en tandem.

机译：通过串联质谱对法布里氏病的七个新尿标进行多重分析。

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摘要

Les maladies lysosomales (aussi appelées maladies de surcharge) sont causées par l'activité déficitaire d'une ou de plusieurs hydrolases lysosomales perturbant ainsi le catabolisme de macromolécules. Ce déficit enzymatique engendre leur 'accumulation dans les tissus, les organes et les liquides biologiques de la personne atteinte. Plus de 70 maladies lysosomales ont été décrites jusqu'à maintenant et, bien que rares individuellement, elles ont une prévalence combinée d'environ 1:7000. Il est primordial que des biomarqueurs (ou indicateurs de changement) reflétant la progression et la sévérité de la maladie, la réponse à une intervention thérapeutique donnée et le mécanisme de la pathogénèse soient disponibles pour les patients. La maladie de Fabry est une maladie liée à l'X et causée par l'activité déficitaire de l'enzyme a-galactosidase A. Jusqu'à maintenant, deux sphingolipides ont été étudiés comme biomarqueurs dans l'urine et le plasma des patients Fabry : le globotriaosylcéramide (Gb 3) et le globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3). Notre équipe a récemment découvert sept nouveaux biomarqueurs de la maladie de Fabry par des études en métabolomique utilisant la spectrométrie de masse en temps de vol. Ces nouveaux biomarqueurs présentaient des rapports masse sur charge (m/z) de 758, 774, 784, 800, 802, 820 et 836. Des études de fragmentation ont démontré qu'ils étaient tous des molécules analogues au lyso-Gb 3, présentant des modifications au niveau de la partie sphingosine de la molécule. Les objectifs de ce projet de recherche étaient : 1) d' élaborer et de valider une méthode de spectrométrie de masse en tandem pour la quantification relative de ces sept analogues du lyso-Gb3; 2) d'évaluer leurs niveaux d'excrétion dans des échantillons d'urine de 164 patients Fabry et de 94 individus contrôles sains de référence; 3) d'établir des corrélations entre l'excrétion urinaire des différents analogues et le sexe du patient et la thérapie enzymatique de remplacement offerte comme traitement aux patients. Une méthodologie d'analyse des biomarqueurs par spectrométrie de masse en tandem a été développée et validée. Les contrôles de référence sains analysés selon cette méthodologie ne présentaient pas de trace de biomarqueurs, à l'exception de l'analogue m/z 836, ce qui est un atout au niveau du diagnostic. Des corrélations significatives ont été établies entre les niveaux d'excrétion du lyso-Gb3 dans l'urine et le sexe du patient. Les hommes atteints de la maladie de Fabry, qui sont habituellement affectés plus sévèrement que les femmes, avaient des niveaux d'excrétion urinaires supérieurs, suggérant que les biomarqueurs découverts pourraient être reliés à la sévérité de la maladie. L'excrétion urinaire des analogues diminue significativement après l'administration de la thérapie enzymatique de remplacement chez les hommes atteints de la maladie de Fabry, ce qui démontre leur efficacité au niveau du suivi du traitement chez ces derniers. Les analogues du lyso-Gb3 semblent donc être des biomarqueurs prometteurs pour la maladie de Fabry.;Mots clés : Maladie de Fabry, Biomarqueurs, Spectrométrie de masse, Gb3, Lyso-Gb3.
机译：溶酶体疾病（也称为超负荷疾病）是由一种或多种溶酶体水解酶的活性不足引起的，从而破坏了大分子的分解代谢。这种酶的缺乏导致它们在受累人的组织，器官和生物体液中积累。迄今为止，已经描述了70多种溶酶体疾病，尽管个别情况很少见，但合并患病率约为1：7,000。患者必须获得反映疾病进展和严重程度，对给定治疗干预措施的反应以及发病机理的生物标志物（或变化指标）。 Fabry病是由α-半乳糖苷酶A活性不足引起的X连锁疾病。迄今为止，已经研究了两种鞘脂作为Fabry患者尿液和血浆中的生物标志物：globotriaosylceramide（Gb 3）和globotriaosylsphingosine（lyso-Gb3）。我们的团队最近通过使用飞行时间质谱的代谢组学研究发现了7种新的Fabry疾病生物标志物。这些新的生物标记物的质荷比（m / z）为758、774、784、800、802、820和836。碎片研究表明它们都是与lyso-Gb 3相似的分子分子鞘氨醇部分的变化。该研究项目的目标是：1）开发和验证串联质谱法，用于相对定量地测定这7个lyso-Gb3类似物。 2）评估其来自164名法布里（Fabry）患者和94名健康参考对照组的尿液样本中的排泄水平； 3）建立不同类似物的尿排泄与患者性别之间的相关性，以及为患者提供的酶替代疗法。已经开发并验证了通过串联质谱分析生物标志物的方法。根据这种方法分析的健康参考对照没有显示任何生物标志物，只有类似的m / z 836例外，这在诊断方面是一个优势。在尿液中lyso-Gb3的排泄水平与患者的性别之间建立了显着的相关性。患有法布里疾病的男性通常比女性受更严重的影响，其尿排泄水平较高，这表明发现的生物标志物可能与疾病的严重程度有关。在患有法布里病的男性中，进行酶替代疗法后，类似物的尿排泄显着减少，这表明了它们在监测其中的治疗中的有效性。因此，Lyso-Gb3类似物似乎是Fabry疾病的有前途的生物标记物关键词：Fabry疾病，生物标记物，质谱，Gb3，Lyso-Gb3。

著录项

  • 作者

    Lavoie, Pamela.;

  • 作者单位

    Universite de Sherbrooke (Canada).;

  • 授予单位 Universite de Sherbrooke (Canada).;
  • 学科 Chemistry Analytical.
  • 学位 M.Sc.
  • 年度 2013
  • 页码 94 p.
  • 总页数 94
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类
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