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【24h】

Critical role of c-IAP-2 in mediating mechanisms of resistance to HIV-Vpr-induced apoptosis in human monocytic cells.

机译：c-IAP-2在抗HIV-Vpr诱导的人单核细胞凋亡的介导机制中的关键作用。

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摘要

Monocytic cells survive HIV replication and consequent cytopathic effects because of their decreased sensitivity to HIV-induced apoptosis. However, the mechanism underlying this resistance to apoptosis remains poorly understood. I hypothesized that exposure to microbial products, translocated from the gut, may confer anti-apoptotic properties in human monocytic cells through interaction with their corresponding Toll-like receptors (TLRs). Using HIV-Vpr(52-96) peptide as a model apoptosis-inducing agent, I demonstrated that unlike monocyte-derived macrophages, undifferentiated primary human monocytes and pro-monocytic THP-1 cells are highly susceptible to Vpr(52-96)-induced apoptosis. Interestingly, monocytes and THP-1 cells stimulated with TLR-9 agonists, CpG and E.coli DNA, induced almost complete resistance to Vpr(52-96)-induced apoptosis albiet via a TLR-9 independent signaling pathway. Moreover, CpG and E.coli DNA selectively induced the anti-apoptotic Inhibitor of Apoptosis Protein-2 (c-IAP-2) and inhibition of the c-IAP-2 gene by either specific siRNAs or synthetic second mitochondrial activator of caspases (Smac) mimetic reversed CpG-induced resistance against Vpr(52-96)-mediated apoptosis. I demonstrated that c-IAP-2 was regulated by the c-Jun N terminal kinase (JNK) and the calcium signaling pathway in particular the calmodulin-dependent protein kinase-II (CaMK-II). Furthermore, inhibition of JNK and the calcium signaling including CaMK-II by either pharmacological inhibitors or their specific siRNAs reversed CpG-induced protection against Vpr(52-96)-mediated apoptosis. I also showed that CpG-induced JNK phosphorylation through activation of calcium signaling pathway.
机译：单核细胞由于对HIV诱导的细胞凋亡的敏感性降低而幸免于HIV复制和随之而来的细胞病变作用。但是，这种抗凋亡的机制尚不清楚。我假设暴露于从肠道转移而来的微生物产物，可能通过与人类相应的Toll样受体（TLR）相互作用而赋予人单核细胞抗凋亡特性。使用HIV-Vpr（52-96）肽作为模型凋亡诱导剂，我证明了与单核细胞衍生的巨噬细胞不同，未分化的原代人单核细胞和促单核THP-1细胞对Vpr（52-96）-高度敏感诱导细胞凋亡。有趣的是，用TLR-9激动剂，CpG和大肠杆菌DNA刺激的单核细胞和THP-1细胞通过TLR-9独立的信号传导途径几乎完全抵抗Vpr（52-96）诱导的细胞凋亡。此外，CpG和大肠杆菌DNA选择性诱导凋亡蛋白2（c-IAP-2）的抗凋亡抑制剂，并通过特定的siRNA或半胱天冬酶（smac）的合成第二线粒体激活剂抑制c-IAP-2基因。 ）模拟逆转了CpG诱导的对Vpr（52-96）介导的细胞凋亡的抗性。我证明了c-IAP-2受c-Jun N末端激酶（JNK）和钙信号通路特别是钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMK-II）的调节。此外，通过药理抑制剂或其特异性siRNA抑制JNK和钙信号包括CaMK-II可以逆转CpG诱导的针对Vpr（52-96）介导的细胞凋亡的保护作用。我还表明，CpG可以通过激活钙信号通路来诱导JNK磷酸化。

著录项

  • 作者

    Saxena, Mansi.;

  • 作者单位

    University of Ottawa (Canada).;

  • 授予单位 University of Ottawa (Canada).;
  • 学科 Health Sciences Immunology.
  • 学位 Ph.D.
  • 年度 2013
  • 页码 251 p.
  • 总页数 251
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
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