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首页> 中文期刊> 《中华心血管病杂志》 >类法尼醇X受体拮抗剂可减轻高脂载脂蛋白E基因敲除小鼠心肌缺血再灌注损伤

类法尼醇X受体拮抗剂可减轻高脂载脂蛋白E基因敲除小鼠心肌缺血再灌注损伤

         
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目的探讨类法尼醇X受体（FXR）拮抗剂对高脂载脂蛋白E（ApoE）基因敲除(ApoE-/-)小鼠心肌缺血再灌注（I/R）损伤的影响及其机制。方法取雄性ApoE-/-小鼠,分为3组:（1）标准ApoE-/-组（n=18）:予标准鼠料喂养12周后建立心肌I/R模型;（2）高脂ApoE-/-组（n=22）:予高脂鼠料（含1.25%胆固醇）喂养12周后建立心肌I/R模型;（3）高脂ApoE-/-+FXR拮抗剂组（n=17）:予高脂鼠料喂养12周后建立心肌I/R模型,心肌L/R前30 min给予FXR拮抗剂Zguggulsterone（100 mg/kg）。荧光实时定量PCR（RT-qPCR）检测FXR基因变化,伊文斯兰及氯化三苯基四氮唑（TTC）双染色法检测心肌梗死面积,TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况,酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定心肌线粒体细胞色素c释放,荧光底物法检测caspase-9、12、8和3的活性,RT-qPCR检测BAX、BCL-2、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、自杀相关因子（Fas）和自杀相关因子配体（FasL）等基因的表达水平。结果高脂ApoE-/-组小鼠心肌组织FXR mRNA表达水平显著高于标准ApoE-/-组（P＜0.01）。高脂ApoE-/-组小鼠心肌I/R诱导心肌梗死面积显著高于标准ApoE-/-组[（62.1±7.0）%比（33.8±5.8）%,P＜0.01],心肌细胞凋亡指数亦显著高于标准ApoE-/-组[（36.8±5.7）%比（17.2±3.8）%,P＜0.01]。高脂ApoE-/-+FXR拮抗剂组小鼠心肌梗死面积则显著小于高脂ApoE-/-组[（24.4±4.7）%比（62.1±7.0）%,P＜0.01],心肌细胞凋亡指数亦显著低于高脂ApoE-/-组[（13.8±2.7）%比（36.8±5.7）%,P＜0.01],细胞凋亡的线粒体通路激活的标志物（线粒体细胞色素c释放、caspase-9以及BAX/BCL-2表达比例）和内质网应激通路的标志物（caspase-12活性以及CHOP表达）均较高脂ApoE-/-组低（P均＜0.01）,而膜受体死亡通路的标志物（caspase-8活性以及Fas、FasL表达）与高脂ApoE-/-组比较差异均无统计学意义。结论FXR拮抗剂可减轻高脂ApoE-/-小鼠心肌I/R损伤,其机制与抑制细胞凋亡的线粒体通路和内质网应激通路有关。

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