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卵巢上皮性癌耐药相关ceRNA的生物信息学分析及临床验证

         
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目的通过生物信息学方法挖掘与卵巢上皮性癌（卵巢癌）耐药相关的可作为竞争性内源RNA（ceRNA）的长链非编码RNA（lncRNA）,并进行临床验证。方法 （1）挖掘与卵巢癌相关的lncRNA并构建ceRNA调控网络:综合应用文本挖掘、数据预测和网络构建等生物信息学方法,建立与卵巢癌耐药相关的潜在ceRNA调控网络,即lncRNA-微小RNA（miRNA）-mRNA调控网络。（2）临床验证:收集2008年6月至2016年10月在广西医科大学附属肿瘤医院行肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者共95例,其中铂类药物耐药患者54例（耐药组）,铂类药物敏感患者41例（敏感组）,采用实时荧光定量PCR技术检测两组卵巢癌组织中lncRNA的表达,分析lncRNA表达对卵巢癌患者预后的影响,并分析lncRNA表达对卵巢癌耐药的诊断效能。结果 （1）文本挖掘初步筛选出25个与卵巢癌发生、发展相关的差异表达lncRNA;亚细胞定位分析发现,有8个lncRNA存在于细胞质中;通过进一步数据挖掘、共线文献分析,预测其中的两个lncRNA分子[即生长阻滞特异性转录因子5（GAS5）和HOXC基因座转录因子（HOTAIR）]可作为关键ceRNA分子;构建ceRNA调控网络,GAS5与miRNA（即miR139-5p、miR-24-3p）及mRNA[即乳腺癌易感基因1（BRCA1）、肿瘤蛋白p53（TP53）、表皮生长因子受体（EGFR）、B细胞淋巴瘤2基因（BCL-2）、细胞癌基因（FOS）、H-Ras蛋白（HRAS）]组成ceRNA调控网络,HOTAIR与miRNA（即miR-30a-5p）及mRNA[即磷酸肌醇3激酶调控亚基2（PIK3R2）、TP53、丝蛋白（VIM）]组成ceRNA调控网络。（2）实时荧光定量PCR技术检测显示,与敏感组（设为1.0）比较,耐药组卵巢癌组织中GAS5的表达水平为2.1±1.6,HOTAIR的表达水平为3.5±1.9,两组分别比较,差异均有统计学意义（P=0.011,P＆0.01）;Cox回归模型多因素分析显示,GAS5、HOTAIR表达为影响卵巢癌患者无病进展生存率和总生存率的独立危险因素（P＆0.05）。GAS5与HOTAIR联合检测诊断卵巢癌的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.871,显著高于GAS5单独检测和HOTAIR单独检测（AUC分别为0.678、0.863）,分别比较,差异均有统计学意义（P均＆0.05）。结论 GAS5与HOTAIR高表达与卵巢癌耐药密切相关,可作为卵巢癌化疗反应的潜在预测指标;GAS5与HOTAIR联合检测对卵巢癌患者具有一定的诊断效能。这种利用ceRNA调控网络预测关键分子的方法,为卵巢癌的诊断和治疗提供了新的思路。

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