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肾气丸对2型糖尿病模型小鼠认知功能及海马葡萄糖能量代谢的影响

         
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目的探讨肾气丸对2型糖尿病(T2DM)认知障碍的影响及海马葡萄糖能量代谢方面的可能作用机制。方法60只C57BL/6小鼠随机分为对照组、模型组、罗格列酮组和肾气丸低、中、高剂量组,每组10只。除对照组外,其余各组小鼠采用高脂饲料喂养联合链脲佐菌素腹腔注射构建T2DM小鼠模型。造模成功后,肾气丸高、中、低剂量组分别予肾气丸颗粒2.08、1.04、0.52 g/(kg·d)灌胃,罗格列酮组予罗格列酮片3 mg/(kg·d)灌胃,对照组和模型组予蒸馏水10 ml/(kg·d)灌胃,连续灌胃8周。给药开始后每2周记录各组小鼠体质量、空腹血糖(FBG)水平。给药第8周开始进行Morris水迷宫实验;给药8周结束后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及空腹胰岛素水平检测,液相色谱串联质谱靶向定量检测海马葡萄糖能量代谢相关产物,并进行KEGG注释分析。结果与对照组同时间比较,模型组在第6、8周时体质量明显升高,第2、4、6、8周时FBG水平升高;OGTT检测中0、30、60、120 min时血糖水平均升高,8周后空腹胰岛素水平降低;Morris水迷宫实验中逃避潜伏期在第3、4天时延长,逃避潜伏时间增加,游泳总距离、平台象限停留时间、穿越平台次数减少(P<0.05或P<0.01)。与模型组同时间比较,肾气丸低剂量组第6周时体质量降低,肾气丸中、高剂量组第6、8周时体质量降低,罗格列酮组第8周时体质量降低;肾气丸各剂量组及罗格列酮组第6、8周时FBG水平均降低,空腹胰岛素水平均升高;OGTT检测中肾气丸中剂量组各时间点的血糖均降低;Morris水迷宫实验中肾气丸中、高剂量组第3、4天时逃避潜伏期缩短,肾气丸中剂量组逃避潜伏时间减少,游泳总距离、平台象限停留时间、穿越平台次数增加(P<0.05或P<0.01)。肾气丸中剂量组改善各指标效果最优,故代谢物靶向定量检测选用肾气丸中剂量组。肾气丸中剂量组可调节T2DM模型小鼠海马脑区葡萄糖能量代谢途径紊乱,共发现13个差异代谢物,可上调α-酮戊二酸、3-磷酸甘油酸含量,下调富马酸、谷氨酸、乳酸、肌苷、苹果酸、腺嘌呤、果糖1,6-二磷酸等含量。通过对差异代谢物进行KEGG注释分析,提示肾气丸调控T2DM模型小鼠海马脑区葡萄糖能量代谢紊乱与改善胰岛素抵抗、神经退行性病变及调控ABC转运、缺氧诱导因子1(HIF-1)、叉头转录因子(FoxO)、环磷酸腺苷(cAMP)等信号通路密切相关。结论肾气丸可改善T2DM模型小鼠学习记忆能力,改善认知障碍,可能通过参与调控海马葡萄糖能量代谢而发挥作用。

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