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miR-448/RTN4轴调控结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药性的机制研究

         
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目的探讨结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶(5-Fu)的抵抗及潜在机制。方法使用5-Fu筛选出HCT116和HT295-Fu抗性细胞系(HCT116/FR和HT29/FR细胞)。通过高通量测序和siRNA功能筛选鉴定5-Fu处理后HCT116/FR细胞中影响细胞凋亡水平的关键基因。过表达该基因(RTN4)后检测HCT116/FR和HT29/FR细胞的凋亡水平和细胞活力水平。过表达或敲低此miRNA(miR-448)后检测HCT116、HT29、HCT116/FR和HT29/FR细胞的细胞活力、细胞凋亡水平和RTN4的表达水平。26例结肠癌患者,按照化疗效果分为对化疗敏感型结肠癌患者(Sensitive)与化疗抵抗型结肠癌患者(Resistant),并采用免疫组织化学染色方法检测RTN4在患者中的表达水平。结果当敲低RTN4时,HCT116/FR细胞的凋亡水平下降(P<0.05)。5-Fu处理HCT116/FR细胞和HT29/FR细胞后,RTN4的mRNA水平均下调(P<0.05)。敲低RTN4后并用5-Fu处理,HCT116和HT29显示出对5-Fu抑制增殖的抵抗(P<0.05)。过表达RTN4后,HCT116/FR和HT29/FR细胞的凋亡水平上升(P<0.05)。5-Fu处理后,HT29/FR和HCT116/FR细胞中miR-448的表达水平上升(P<0.05)。5-Fu处理后并过表达miR-448后,HCT116和HT29细胞的凋亡水平下降(P<0.05)。在HCT116/FR细胞中,过表达miR-448后,RTN4的表达水平下降;敲低miR-448后,RTN4的表达水平上升(P<0.05)。在HT29/FR细胞中,过表达miR-448后,RTN4的表达水平下降;敲低miR-448后,RTN4的表达水平上升(P<0.05)。免疫组织化学分析发现对化疗敏感的结肠癌患者癌组织中RTN4表达水平较高(P<0.05)。结论当结肠癌细胞HCT116和HT29遇到5-Fu后,细胞中miR-448的表达水平上升,miR-448靶向RTN4 mRNA的3端非编码区并降解了RTN4 mRNA,减少了RTN4的蛋白表达,最终提升了结肠癌细胞HCT116和HT29对5-Fu的抗性。

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