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体内外循环筛选法构建新型的胰腺癌吉西他滨耐药模型

         
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目的 构建一种新型的更接近疾病规律的胰腺癌吉西他滨耐药细胞及动物模型.方法 选择胰腺癌细胞株PANC-1通过体外细胞培养,裸鼠皮下成瘤后瘤块移植构建胰腺癌动物模型,腹腔吉西他滨化疗,选取瘤体最大的动物模型,获取瘤块,进行分离提取瘤体细胞进行培养,用于下一循环的动物模型构建,如此循环2次,获得耐药细胞株及动物模型.将原代细胞和耐药细胞分别进行体外及体内吉西他滨的耐药试验,分析验证耐药模型.通过微卫星序列测定鉴定耐药模型与亲代细胞的同源性.结果 建立胰腺癌吉西他滨耐药的细胞及动物模型,第一循环原位移植成功率为73.3％,吉西他滨腹腔灌注后死亡率为18.2％,瘤体最大的5个均值为(1.76±0.87)g,远处转移率11.1％;第二循环原位移植成功率80％,吉西他滨腹腔灌注后死亡率为8.3％,瘤体最大的5个均值为(2.16±1.12)g,远处转移率36.3％.两循环比较,瘤体大小及远处转移率差异有统计学意义(P<0.05).将第2循环后培养的胰腺癌吉西他滨耐药命名为PANC-1/R2.在5μg/dl、10μg/dl和20μg/dl浓度的吉西他滨作用下PANC-1和PANC-1/R2的抑制率分别是21.8％、37.1％、46.1％和12.6％、25.3％、36.8％.PANC-1和PANC-1/R2裸鼠皮下移植后3周成瘤,吉西他滨240mg/kg腹腔注射,1次/周,共4次,35d后瘤体大小分别是(1.87±0.69)g和(2.09±0.71)g,差异有统计学意义(P<0.05).人类基因组微卫星D14S68、D18S69、D20S199检测结果显示,亲代胰腺癌细胞、吉西他滨耐药胰腺癌细胞三个位点微卫星扩增大小完全相同的片段,而荷瘤裸鼠胰腺组织没有扩增出相应的带型.结论 应用体外细胞培养,体内化疗药物诱导的方法是可行的,该体系可用于各种耐药细胞的筛选,与原代细胞相比,筛选后的细胞明显耐药性增强.且构建的细胞株更符合机体多因素复杂环境下的耐药产生过程,是理想的耐药模型.且该方法构建的耐药细胞与亲代细胞具有相同的遗传位点,具有遗传同源性.但构建过程长,需要熟练和细致的操作,提高成功率,增加循环次数或可筛选更具耐药特性的细胞模型.

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