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Evidence for a Cyanine Link Between Propargylamine Drugs and Monoamine Oxidase Clarifies the Inactivation Mechanism

机译：炔丙基胺药物和单胺氧化酶之间的花青联系的证据阐明了失活机理。

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Successful propargylamine drugs such as deprenyl inactivate monoamine oxidase (MAO), a target in multi-faceted approaches to prevent neurodegeneration in the aging population, but the chemical structure and mechanism of the irreversible inhibition are still debated. We characterized the covalent cyanine structure linking the multi-target propargylamine inhibitor ASS234 and the flavin adenine dinucleotide in MAO-A using a combination of ultra-high performance liquid chromatography, spectroscopy, mass spectrometry, and computational methods. The partial double bond character of the cyanine chain gives rise to 4 interconverting geometric isomers of the adduct which were chromatographically separated at low temperatures. The configuration of the cyanine linker governs adduct stability with segments of much higher flexibility and rigidity than previously hypothesized. The findings indicate the importance of intramolecular electrostatic interactions in the MAO binding site and provide key information relevant to incorporation of the propargyl moiety into novel multi-target drugs. Based on the structure, we propose a mechanism of MAO inactivation applicable to all propargylamine inhibitors.
机译：成功的炔丙胺药物，例如异戊二烯基灭活单胺氧化酶（MAO），它是预防衰老人群神经退行性变的多方面方法的靶标，但不可逆抑制的化学结构和机理仍存在争议。我们使用超高效液相色谱法，光谱学，质谱法和计算方法相结合，表征了MAO-A中连接多目标炔丙基胺抑制剂ASS234和黄素腺嘌呤二核苷酸的共价花青结构。花青链的部分双键特性产生加合物的4种相互转换的几何异构体，这些异构体在低温下进行色谱分离。花青连接基的构型决定了加合物的稳定性，其链段的柔韧性和刚度比以前假设的要高得多。这些发现表明了分子内静电相互作用在MAO结合位点的重要性，并提供了与炔丙基部分掺入新型多靶标药物有关的关键信息。基于该结构，我们提出了一种适用于所有炔丙基胺抑制剂的MAO失活机理。

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