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首页> 美国卫生研究院文献>Cell Cycle >Identification of a novel function of the clathrin-coated structure at the plasma membrane in facilitating GM-CSF receptor-mediated activation of JAK2
【2h】

Identification of a novel function of the clathrin-coated structure at the plasma membrane in facilitating GM-CSF receptor-mediated activation of JAK2

机译：网格蛋白涂层结构在质膜上的新型功能的鉴定以促进GM-CSF受体介导的JAK2的激活。

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摘要

It is well known that ligand binding to the high-affinity GM-CSF receptor (GMR) activates JAK2. However, how and where this event occurs in a cellular environment remains unclear. Here, we demonstrate that clathrin- but not lipid raft-mediated endocytosis is crucial for GMR signaling. Knockdown expression of clathrin heavy chain or intersectin 2 (ITSN2) attenuated GMR-mediated activation of JAK2, whereas inhibiting clathrin-coated pits or plagues to bud off the membrane by the dominant-negative mutant of dynamin enhanced such event. Moreover, unlike the wild-type receptor, an ITSN2-non-binding mutant of GMR defective in targeting to clathrin-coated pits or plagues [collectively referred to as clathrin-coated structures (CCSs) here] failed to activate JAK2 at such locations. Additional experiments demonstrate that ligand treatment not only enhanced JAK2/GMR association at CCSs, but also induced a conformational change of JAK2 which is required for JAK2 to be activated by CCS-localized CK2. Interestingly, ligand-independent activation of the oncogenic mutant of JAK2 (JAK2V617F) also requires the targeting of this mutant to CCSs. But JAK2V617F seems to be constitutively in an open conformation for CK2 activation. Together, this study reveals a novel functional role of CCSs in GMR signaling and the oncogenesis of JAK2V617F.
机译：众所周知，配体与高亲和力的GM-CSF受体（GMR）结合会激活JAK2。但是，尚不清楚该事件在蜂窝环境中的发生方式和发生位置。在这里，我们证明网格蛋白而不是脂筏介导的内吞作用对于GMR信号传导至关重要。网格蛋白重链或intersectin 2（ITSN2）的击倒表达减弱了GMR介导的JAK2的激活，而通过动力蛋白的显性-负性突变体抑制网格蛋白包被的凹坑或鼠疫从膜芽萌芽增强了这种情况。此外，与野生型受体不同，GMR的ITSN2非结合突变体在靶向网格蛋白包被的小凹坑或鼠疫[此处统称为网格蛋白包被的结构（CCS）]方面有缺陷，未能在此类位置激活JAK2。其他实验表明，配体处理不仅增强了CCS的JAK2 / GMR缔合，而且还诱导了JAK2的构象变化，这是JAK2被CCS定位的CK2激活所必需的。有趣的是，JAK2致癌突变体（JAK2V617F）的不依赖配体的激活也需要将该突变体靶向CCS。但是，JAK2V617F似乎是天然构成的，可以激活CK2。总之，这项研究揭示了CCS在GMR信号传导和JAK2V617F发生中的新功能。

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