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首页> 美国卫生研究院文献>Biochemical Journal >A single WW domain is the predominant mediator of the interaction between the human ubiquitin-protein ligase Nedd4 and the human epithelial sodium channel.
【2h】

A single WW domain is the predominant mediator of the interaction between the human ubiquitin-protein ligase Nedd4 and the human epithelial sodium channel.

机译：单个WW域是人泛素蛋白连接酶Nedd4与人上皮钠通道之间相互作用的主要介体。

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摘要

The activity of the epithelial Na(+) channel (ENaC) is required for the maintenance of salt and water balance in the body. Channel activity is regulated by the ubiquitin-protein ligase Nedd4 ['neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated (gene 4)'] that interacts with the channel via its WW domains. Mutations in channel subunits that disrupt this interaction cause Liddle's syndrome, a severe inherited form of hypertension. In previous studies we showed that WW domains 2, 3 and 4 of human Nedd4 bound to the human ENaC (hENaC) subunits, whereas WW domain 1 did not. Here we extend this observation to determine the binding affinities of the human Nedd4 WW domains for hENaC C-terminal peptides. We show that WW domains 2, 3 and 4 bind with differing affinities to Na(+) channel subunit peptides. WW domain 3 has the highest affinity and we predict that WW domain 3 contributes most of the binding because a construct containing the three WW domains bound no better than WW domain 3 alone. Further, a single amino acid change (Arg(165)-->Thr) in WW domain 1 enables binding to the alpha subunit of the channel to occur, with an affinity comparable with that of WW domain 4. Differential binding propensities between the various WW domains and Na(+) channel subunit peptides are explained on the basis of quantitative structural modelling of the complexes and their isolated components.
机译：维持体内盐和水平衡需要上皮Na（+）通道（ENaC）的活性。通道活性受泛素蛋白连接酶Nedd4 ['表达神经元前体细胞的发育下调（基因4）']调控，该蛋白通过其WW结构域与通道相互作用。通道亚基的突变破坏了这种相互作用，导致了莱德氏综合症，这是一种严重的遗传性高血压。在先前的研究中，我们表明人Nedd4的WW域2、3和4与人ENaC（hENaC）亚基结合，而WW域1没有。在这里，我们扩展此观察以确定人类Nedd4 WW域对hENaC C末端肽的结合亲和力。我们显示WW域2，3和4绑定到Na（+）通道亚基肽具有不同的亲和力。 WW域3具有最高的亲和力，我们预测WW域3贡献了大部分的结合，因为包含三个WW域的构建体的结合并不比单独的WW域3更好。此外，WW结构域1中的单个氨基酸变化（Arg（165）-> Thr）使与通道α亚基的结合得以发生，其亲和力与WW结构域4相当。 WW域和Na（+）通道亚基肽的解释是基于复合物及其分离组分的定量结构建模。

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