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Impaired fetal muscle development and JAK-STAT activation mark disease onset and progression in a mouse model for merosin-deficient congenital muscular dystrophy

机译：患有褪黑素缺陷型先天性肌营养不良的小鼠模型中胎儿肌肉发育受损和JAK-STAT激活标记疾病的发作和进展

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摘要

Merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A (MDC1A) is a dramatic neuromuscular disease in which crippling muscle weakness is evident from birth. Here, we use the dyW mouse model for human MDC1A to trace the onset of the disease during development in utero. We find that myotomal and primary myogenesis proceed normally in homozygous dyW−/− embryos. Fetal dyW−/− muscles display the same number of myofibers as wildtype (WT) muscles, but by E18.5 dyW−/− muscles are significantly smaller and muscle size is not recovered post-natally. These results suggest that fetal dyW−/− myofibers fail to grow at the same rate as WT myofibers. Consistent with this hypothesis between E17.5 and E18.5 dyW−/− muscles display a dramatic drop in the number of Pax7- and myogenin-positive cells relative to WT muscles, suggesting that dyW−/− muscles fail to generate enough muscle cells to sustain fetal myofiber growth. Gene expression analysis of dyW−/− E17.5 muscles identified a significant increase in the expression of the JAK-STAT target gene Pim1 and muscles from 2-day and 3-week old dyW−/− mice demonstrate a dramatic increase in pSTAT3 relative to WT muscles. Interestingly, myotubes lacking integrin α7β1, a laminin-receptor, also show a significant increase in pSTAT3 levels compared with WT myotubes, indicating that α7β1 can act as a negative regulator of STAT3 activity. Our data reveal for the first time that dyW−/− mice exhibit a myogenesis defect already in utero. We propose that overactivation of JAK-STAT signaling is part of the mechanism underlying disease onset and progression in dyW−/− mice.
机译：缺乏肌球蛋白的先天性肌营养不良症1A型（MDC1A）是一种戏剧性的神经肌肉疾病，其中从出生开始就明显瘫痪了肌肉无力。在这里，我们使用dy W 小鼠MDC1A模型在子宫内发育过程中追踪疾病的发作。我们发现在纯合的dy W -/-胚胎中，肌细胞和原代肌发生正常进行。胎儿dy W -/-肌肉显示的肌纤维数量与野生型（WT）肌肉相同，但E18.5 dy W -/-肌肉明显较小，出生后无法恢复肌肉大小。这些结果表明胎儿dy W -/-肌纤维不能以与WT肌纤维相同的速率生长。与E17.5和E18.5 dy W -/-肌肉之间的这一假设一致，相对于WT，Pax7和肌生成素阳性细胞数量显着下降肌肉，表明dy W -/-肌肉无法产生足够的肌肉细胞来维持胎儿肌纤维的生长。 dy W -/- E17.5肌肉的基因表达分析发现，从2天和3天开始，JAK-STAT目标基因Pim1和肌肉的表达显着增加。周龄的dy W -/-小鼠相对于WT肌肉显示pSTAT3显着增加。有趣的是，与WT肌管相比，缺乏整合素α7β1（层粘连蛋白受体）的肌管也显示pSTAT3水平显着增加，表明α7β1可以充当STAT3活性的负调节剂。我们的数据首次揭示dy W -/-小鼠在子宫内已经表现出肌发生缺陷。我们提出，JAK-STAT信号的过度激活是dy W -/-小鼠疾病发作和进展的潜在机制的一部分。

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