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首页> 美国卫生研究院文献>The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics >The Basic Property of Lys385 Is Important for Potentiation of the Human α1 Glycine Receptor by Ethanol
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The Basic Property of Lys385 Is Important for Potentiation of the Human α1 Glycine Receptor by Ethanol

机译：Lys385的基本性质对于乙醇增强人α1甘氨酸受体很重要。

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Ethanol alters the function of several members of the Cys-loop ligand-gated ion channel superfamily. Recent studies have shown that the sensitivity of the α1 glycine receptor (GlyR) to ethanol can be affected by the state of G protein activation mediated by the interaction of Gβγ with intracellular amino acids in the GlyR. Here, we evaluated the physicochemical property of Lys385 that contributes to ethanol modulation by using mutagenesis, patch-clamp, and biochemical techniques. A conserved substitution (K385R) did not affect either the apparent glycine EC50 (40 ± 1 versus 41 ± 0.5 μM) or the ethanol-induced potentiation (53 ± 5 versus 46 ± 5%) of the human α1 GlyR. On the other hand, replacement of this residue with glutamic acid (K385E), an acidic amino acid, reduced the potentiation of the GlyR to 10 ± 1%. Furthermore, mutations with a hydrophobic leucine (K385L), a hydrogen bond donor glutamine (K385Q), or a neutral residue (K385A) also reduced ethanol modulation. Finally, substitution by a large and hydrophobic residue (K385F) and deletion of 385 (Lys385_) reduced ethanol modulation to 10 ± 4 and 17 ± 0.4%, respectively. Experiments using dynamic cysteine substitution with a methanethiosulfonate reagent and homology modeling indicate that the basic property and the position of Lys385, probably because of its interaction with Gβγ, is critical for ethanol potentiation of the receptor.
机译：乙醇会改变Cys环配体门控离子通道超家族的几个成员的功能。最近的研究表明，α1甘氨酸受体（GlyR）对乙醇的敏感性可能受Gβγ与GlyR中细胞内氨基酸相互作用介导的G蛋白活化状态的影响。在这里，我们通过诱变，膜片钳和生化技术评估了Lys385的物理化学性质，该化学性质有助于乙醇的调节。保守取代（K385R）既不影响人α1GlyR的表观甘氨酸EC50（40±1对41±0.5μM），也不影响乙醇诱导的增强（53±5对46±5％）。另一方面，用谷氨酸（K385E）（一种酸性氨基酸）替换此残基，将GlyR的增强作用降低至10±1％。此外，疏水性亮氨酸（K385L），氢键供体谷氨酰胺（K385Q）或中性残基（K385A）的突变也降低了乙醇的调节。最后，被较大的疏水残基（K385F）取代和385（Lys385_）的缺失分别将乙醇调节降低至10±4％和17±0.4％。使用甲硫代磺酸盐试剂进行动态半胱氨酸取代的实验和同源性模型表明，Lys385的基本性质和位置（可能是由于其与Gβγ的相互作用）对于受体的乙醇增强至关重要。

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