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Differential stem cell aging kinetics in Hutchinson-Gilford progeria syndrome and Werner syndrome

机译：Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的差异干细胞衰老动力学

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Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) and Werner syndrome (WS) are two of the best characterized human progeroid syndromes. HGPS is caused by a point mutation in lamin A (LMNA) gene, resulting in the production of a truncated protein product—progerin. WS is caused by mutations in WRN gene, encoding a loss-of-function RecQ DNA helicase. Here, by gene editing we created isogenic human embryonic stem cells (ESCs) with heterozygous (G608G/+) or homozygous (G608G/G608G) LMNA mutation and biallelic WRN knockout, for modeling HGPS and WS pathogenesis, respectively. While ESCs and endothelial cells (ECs) did not present any features of premature senescence, HGPS- and WS-mesenchymal stem cells (MSCs) showed aging-associated phenotypes with different kinetics. WS-MSCs had early-onset mild premature aging phenotypes while HGPS-MSCs exhibited late-onset acute premature aging characterisitcs. Taken together, our study compares and contrasts the distinct pathologies underpinning the two premature aging disorders, and provides reliable stem-cell based models to identify new therapeutic strategies for pathological and physiological aging.
机译：Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）和Werner综合症（WS）是特征最丰富的两个人类早衰综合症。 HGPS是由层粘连蛋白A（LMNA）基因的点突变引起的，导致产生了截短的蛋白质产物progerin。 WS是由WRN基因突变引起的，该基因编码功能丧失的RecQ DNA解旋酶。在这里，通过基因编辑，我们创建了具有杂合性（G608G / +）或纯合性（G608G / G608G）LMNA突变和双等位基因WRN基因敲除的同基因人胚胎干细胞（ESC），分别用于模拟HGPS和WS发病机理。尽管ESC和内皮细胞（EC）没有表现出任何过早衰老的特征，但HGPS和WS间充质干细胞（MSC）显示了具有不同动力学的衰老相关表型。 WS-MSC具有早期发作的轻度早衰表型，而HGPS-MSC具有晚期发作的急性早衰特征。两者合计，我们的研究比较和对比了支持这两种过早衰老的不同病理，并提供了可靠的基于干细胞的模型来识别病理和生理学衰老的新治疗策略。

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