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Cryo-EM structures of the mammalian endo-lysosomal TRPML1 channel elucidate the combined regulation mechanism

机译：哺乳动物溶酶体TRPML1通道的低温EM结构阐明了联合调节机制

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TRPML1 channel is a non-selective group-2 transient receptor potential (TRP) channel with Ca2+ permeability. Located mainly in late endosome and lysosome of all mammalian cell types, TRPML1 is indispensable in the processes of endocytosis, membrane trafficking, and lysosome biogenesis. Mutations of TRPML1 cause a severe lysosomal storage disorder called mucolipidosis type IV (MLIV). In the present study, we determined the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of Mus musculus TRPML1 (mTRPML1) in lipid nanodiscs and Amphipols. Two distinct states of mTRPML1 in Amphipols are added to the closed state, on which could represent two different confirmations upon activation and regulation. The polycystin-mucolipin domain (PMD) may sense the luminal/extracellular stimuli and undergo a “move upward” motion during endocytosis, thus triggering the overall conformational change in TRPML1. Based on the structural comparisons, we propose TRPML1 is regulated by pH, Ca2+, and phosphoinositides in a combined manner so as to accommodate the dynamic endocytosis process.Electronic supplementary materialThe online version of this article (doi:10.1007/s13238-017-0476-5) contains supplementary material, which is available to authorized users.
机译：TRPML1通道是具有Ca 2 + 通透性的非选择性第2组瞬态受体电位（TRP）通道。 TRPML1主要位于所有哺乳动物细胞类型的晚期内体和溶酶体中，在胞吞作用，膜运输和溶酶体生物发生过程中必不可少。 TRPML1的突变会引起严重的溶酶体贮积病，称为IV型粘液脂病（MLIV）。在本研究中，我们确定了脂质纳米盘和两栖动物中小家鼠TRPML1（mTRPML1）的低温电子显微镜（cryo-EM）结构。两栖动物中mTRPML1的两个不同状态被添加到关闭状态，在此状态下激活和调节时可以表示两个不同的确认。多囊藻粘蛋白域（PMD）可能会感知内腔/细胞外刺激，并在胞吞过程中经历“向上移动”运动，从而触发TRPML1的整体构象变化。根据结构比较，我们建议TRPML1受pH，Ca 2 + 和磷酸肌醇的调节，以组合方式适应动态内吞作用过程。电子补充材料本文的在线版本（doi ：10.1007 / s13238-017-0476-5）包含补充材料，授权用户可以使用。

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