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【2h】

Activation of Hsp90 enzymatic activity and conformational dynamics through rationally designed allosteric ligands

机译：通过合理设计的变构配体激活Hsp90酶活性和构象动力学

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摘要

Hsp90 is a molecular chaperone of pivotal importance for multiple cell pathways. ATP-regulated internal dynamics are critical for its function and current anticancer pharmacological approaches block the chaperone by using ATP-competitive inhibitors. In this paper, we propose a general approach to perturb Hsp90 through design of new allosteric modulators that alter the functional dynamics of the protein. We rationally developed a library of 2-phenylbenzofurans that, rather than inhibiting, activate Hsp90 ATPase by targeting an allosteric site that we recently identified, located 65Å from the active site. Analysis of protein responses to first-generation activators was exploited to guide the design of second-generation derivatives with improved ability to stimulate ATP hydrolysis. The molecules’ effects on Hsp90 enzymatic, conformational, co-chaperone and client-binding properties were characterized through biochemical, biophysical and cellular approaches. The new, rationally designed probes act as allosteric activators of the chaperone and affect the viability of cancer cell lines for which proper functioning of Hsp90 is necessary.
机译：Hsp90是对多种细胞途径至关重要的分子伴侣。 ATP调节的内部动力学对其功能至关重要，当前的抗癌药理学方法是通过使用ATP竞争性抑制剂来阻断分子伴侣。在本文中，我们提出了一种通过设计新的变构调节剂来干扰Hsp90的通用方法，这些调节剂可改变蛋白的功能动力学。我们合理地开发了一个2-苯基苯并呋喃文库，该文库针对而不是抑制激活Hsp90 ATPase的是通过靶向一个我们最近发现的，距活性位点65Å的变构位点来进行的。利用对第一代活化剂的蛋白质反应分析来指导具有增强的ATP水解能力的第二代衍生物的设计。通过生化，生物物理和细胞方法表征了这些分子对Hsp90酶，构象，伴侣蛋白和客户结合特性的影响。新的，经过合理设计的探针充当伴侣的变构激活剂，并影响癌细胞系的生存能力，为此，Hsp90的正常功能是必需的。

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