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Insights into the Structural Determinants Required for High Affinity Binding of Chiral Cyclopropane-Containing Ligands to α4β2-Nicotinic Acetylcholine Receptors; An Integrated Approach to Behaviorally Active Nicotinic Ligands

机译：分析上市公司结构决定所需的高亲和力结合的手性环丙烷含配体α4β2烟碱乙酰胆碱受体;综合方法在行为上活跃的尼古丁配体

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摘要

Structure-based drug design can potentially accelerate the development of new therapeutics. In this study, a co-crystal structure of the acetylcholine binding protein (AChBP) from Capitella teleta (Ct) in complex with a cyclopropane-containing, selective α4β2-nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) partial agonist (compound >5) was acquired. The structural determinants required for ligand binding obtained from this AChBP X-ray structure were used to refine our previous model of the human α4β2-nAChR, thus possibly providing a better understanding of the structure of the human receptor. In order to validate the potential application of the structure of the Ct-AChBP in the engineering of new α4β2-nAChR ligands, homology modeling methods, combined with in silico ADME calculations, were used to design analogs of compound >5. The most promising compound >12, exhibited an improved metabolic stability in comparison to the parent compound >5 while retaining favorable pharmacological parameters together with appropriate behavioral endpoints in the rodent studies.
机译：基于结构的药物设计可以潜在地加速新疗法的开发。在这项研究中，来自小山羊头（Ct）的乙酰胆碱结合蛋白（AChBP）与含环丙烷的选择性α4β2-烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）部分激动剂配合使用的共晶体结构（化合物> 5 ）已获得。从该AChBP X射线结构获得的配体结合所需的结构决定簇被用于完善我们先前的人类α4β2-nAChR模型，从而可能更好地理解人类受体的结构。为了验证Ct-AChBP结构在新的α4β2-nAChR配体工程中的潜在应用，使用同源建模方法，结合计算机模拟ADME，设计了化合物> 5 。与母体化合物> 5 相比，最有前途的化合物> 12 表现出改善的代谢稳定性，同时在啮齿类动物研究中保留了有利的药理参数以及适当的行为终点。

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