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Wild Type TDP-43 Induces Neuro-Inflammation and Alters APP Metabolism in Lentiviral Gene Transfer Models

机译：野生型TDP-43诱导神经炎症并改变慢病毒基因转移模型中的应用程序新陈代谢

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摘要

The transactivation DNA-binding protein (TDP-43) pathology is associated with Fronto-Temporal Lobar Dementia (FTLD) with ubiquitinated inclusions and some cases of Alzheimer's disease (AD). Proteolytic fragments of β-amyloid precursor protein (βAPP) are detected in AD as well as the cerebrospinal fluid (CSF) from FTLD and Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patients, suggesting alteration in APP processing. Because of the overlap in TDP-43 pathology between FTLD and AD, we sought to determine whether there is a relationship between TDP-43 and APP metabolism. We generated gene transfer models using lentiviral delivery of human TDP-43 and Aβ1-42 into the rat primary motor cortex and examined their role 2 weeks post-injection. Expression of TDP-43 and/or Aβ1-42 increase pro-inflammatory markers, including Interleukin (IL)-6, tumor necrosis factor (TNF-α), glial neurofibrillary proteins (GFAP) and ionized calcium binding adaptor molecule 1 (IBA-1). Lentiviral Aβ1-42 up-regulates endogenous TDP-43 and promotes its phosphorylation, aggregation and cleavage into 35kDa fragments. Inversely, lentiviral TDP-43 expression increases the levels and activity of β-secretase (BACE), accelerating production of APP C-terminal fragments (C99) and Aβ1-40. Here we show that TDP-43 up-regulates APP metabolism and suggest a mechanistic link between TDP-43 and BACE.
机译：反膜激活DNA结合蛋白（TDP-43）病理学与患有普遍存存的夹杂物和一些Alzheimer疾病（AD）的病例相关的患有普遍型叶片痴呆（FTLD）。在AD和脑脊液（CSF）中检测β-淀粉样蛋白前体蛋白（βApp）的蛋白水解片段，来自FTLD和肌萎缩侧面硬化剂（ALS）患者，表明应用过程中的改变。由于FTLD和广告之间的TDP-43病理中的重叠，我们试图确定TDP-43和APP代谢之间是否存在关系。我们使用Lentiviral递送人TDP-43和Aβ1-42的基因转移模型进入大鼠初级电机皮质，并在注射后2周检查其作用。 TDP-43和/或Aβ1-42的表达增加促炎症标记，包括白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子（TNF-α），胶质神经纤维蛋白（GFAP）和电离钙结合衔接子分子1（IBA- 1）。慢病毒Aβ1-42上调内源性TDP-43并促进其磷酸化，聚集并切割到35kda片段中。同等地，慢病毒TDP-43表达增加了β-分泌酶（BACE）的水平和活性，加速APP C末端片段（C99）和Aβ1-40的产生。在这里，我们显示TDP-43 Up-Catmate App新陈代谢，并建议TDP-43和Bace之间的机械联系。

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