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首页> 美国卫生研究院文献>eLife >Reversal of ApoE4-induced recycling block as a novel prevention approach for Alzheimer’s disease
【2h】

Reversal of ApoE4-induced recycling block as a novel prevention approach for Alzheimer’s disease

机译：逆转ApoE4诱导的循环再利用阻滞是一种预防阿尔茨海默氏病的新方法

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ApoE4 genotype is the most prevalent and also clinically most important risk factor for late-onset Alzheimer’s disease (AD). Available evidence suggests that the root cause for this increased risk is a trafficking defect at the level of the early endosome. ApoE4 differs from the most common ApoE3 isoform by a single amino acid that increases its isoelectric point and promotes unfolding of ApoE4 upon endosomal vesicle acidification. We found that pharmacological and genetic inhibition of NHE6, the primary proton leak channel in the early endosome, in rodents completely reverses the ApoE4-induced recycling block of the ApoE receptor Apoer2/Lrp8 and the AMPA- and NMDA-type glutamate receptors that are regulated by, and co-endocytosed in a complex with, Apoer2. Moreover, NHE6 inhibition restores the Reelin-mediated modulation of excitatory synapses that is impaired by ApoE4. Our findings suggest a novel potential approach for the prevention of late-onset AD.
机译：ApoE4基因型是晚期阿尔茨海默氏病（AD）的最普遍也是临床上最重要的危险因素。现有证据表明，这种风险增加的根本原因是早期内体水平的运输缺陷。 ApoE4与最常见的ApoE3同工型的不同之处在于，单个氨基酸增加了其等电点并促进了内体囊泡酸化时ApoE4的解折叠。我们发现，在啮齿动物中，NHE6（早期内体中主要的质子泄漏通道）的药理和遗传抑制作用完全逆转了ApoE4诱导的ApoE受体Apoer2 / Lrp8以及受调节的AMPA和NMDA型谷氨酸受体的再循环阻滞并与Apoer2共同吞噬。此外，NHE6抑制作用可恢复Repoin介导的ApoE4受损的兴奋性突触调节。我们的研究结果表明，一种新型的潜在方法可以预防晚期AD。

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