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Novel Molecular Mechanism for Actinomycin D Activity as an Oncogenic Promoter G-Quadruplex Binder

机译：放线菌素D活性作为致癌启动子G四联体粘合剂的新型分子机制。

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ActinomycinD(ActD) is a natural antibiotic that inhibits the transcription of genes by interacting withna GC-rich duplex, a single-stranded or hairpin form of DNA, and then interfering with the action of RNAnpolymerase. In this study, we identified a novel molecular mechanism of anticancer activity of ActD as annoncogenic c-Myc promoter G-quadruplex binder. ActD selectively inhibits the elongation of oligonucleotidesncontaining c-Myc promoter G-quadruplex sequence in PCR-stop assays. UV-vis spectroscopic and circularndichroism studies suggest that ActD interacts with c-Myc promoter G-quadruplex via a surface end stackingninteraction, inducing a mixed-type conformation of the G-quadruplex. ActD selectively inhibits the cellularngrowth and synthesis of c-MycmRNAin Ramos cells having the NHEIII1 region in the translocated c-Myc gene.nIn addition, the results of promoter assays using two kinds of NHEIII1 region mutants and wild-type constructsnstrongly support the idea that binding of ActD with G-quadruplex formed in the promoter region results in thenreporter gene being turned off. Our study reveals a novel mechanism underlying the anticancer activity of ActD,nwhereby ActD interacts with oncogenic promoter G-quadruplex DNA to repress gene expression.
机译：放线菌素D（ActD）是一种天然抗生素，可通过与富含GC的双链体（DNA的单链或发夹形式）相互作用，然后干扰RNA聚合酶的作用来抑制基因的转录。在这项研究中，我们确定了ActD作为致癌性c-Myc启动子G-四链体结合剂的抗癌活​​性的新型分子机制。 ActD在PCR终止检测中选择性抑制含c-Myc启动子G-四链体序列的寡核苷酸的延伸。紫外可见光谱和圆二色性研究表明，ActD通过表面末端堆积相互作用与c-Myc启动子G-四链体相互作用，诱导了G-四链体的混合型构象。 ActD选择性抑制易位c-Myc基因中具有NHEIII1区的Ramos细胞中c-MycmRNA的细胞生长和合成。n此外，使用两种NHEIII1区突变体和野生型构建体的启动子测定结果强烈支持结合在启动子区域中形成具有G-四链体的ActD的结果导致报道基因被关闭。我们的研究揭示了ActD的抗癌活性的新机制，从而使ActD与致癌启动子G-四链体DNA相互作用来抑制基因表达。

著录项

  • 来源
    《Biochemistry》 |2009年第31期|p.7392-7398|共7页
  • 作者

    Hyun-Jin Kang and Hyun-Ju Park;

  • 作者单位

    College of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon 440-746, Republic of Korea;

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