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首页> 外文期刊>PLoS Genetics >Nuclear/cytoplasmic transport defects in BBS6 underlie congenital heart disease through perturbation of a chromatin remodeling protein
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Nuclear/cytoplasmic transport defects in BBS6 underlie congenital heart disease through perturbation of a chromatin remodeling protein

机译：BBS6中的核/胞质运输缺陷通过染色质重塑蛋白的扰动成为先天性心脏病的基础

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Mutations in BBS6 cause two clinically distinct syndromes, Bardet-Biedl syndrome (BBS), a syndrome caused by defects in cilia transport and function, as well as McKusick-Kaufman syndrome, a genetic disorder characterized by congenital heart defects. Congenital heart defects are rare in BBS, and McKusick-Kaufman syndrome patients do not develop retinitis pigmentosa. Therefore, the McKusick-Kaufman syndrome allele may highlight cellular functions of BBS6 distinct from the presently understood functions in the cilia. In support, we find that the McKusick-Kaufman syndrome disease-associated allele, BBS6H84Y; A242S, maintains cilia function. We demonstrate that BBS6 is actively transported between the cytoplasm and nucleus, and that BBS6H84Y; A242S, is defective in this transport. We developed a transgenic zebrafish with inducible bbs6 to identify novel binding partners of BBS6, and we find interaction with the SWI/SNF chromatin remodeling protein Smarcc1a (SMARCC1 in humans). We demonstrate that through this interaction, BBS6 modulates the sub-cellular localization of SMARCC1 and find, by transcriptional profiling, similar transcriptional changes following smarcc1a and bbs6 manipulation. Our work identifies a new function for BBS6 in nuclear-cytoplasmic transport, and provides insight into the disease mechanism underlying the congenital heart defects in McKusick-Kaufman syndrome patients.
机译：BBS6中的突变会导致两种临床上不同的综合征，即由纤毛运输和功能缺陷引起的Bardet-Biedl综合征（BBS），以及以先天性心脏缺陷为特征的遗传性疾病McKusick-Kaufman综合征。先天性心脏缺陷在BBS中很少见，McKusick-Kaufman综合征患者不会发展为色素性视网膜炎。因此，McKusick-Kaufman综合征等位基因可能突出了BBS6的细胞功能，与目前了解的纤毛功能不同。在支持下，我们发现McKusick-Kaufman综合征疾病相关的等位基因，BBS6H84Y。 A242S，保持纤毛功能。我们证明BBS6是积极地运输到细胞质和细胞核之间，和BBS6H84Y; A242S，此运输中有缺陷。我们开发了具有可诱导的bbs6的转基因斑马鱼，以鉴定BBS6的新型结合伴侣，并且发现与SWI / SNF染色质重塑蛋白Smarcc1a（人类中的SMARCC1）具有相互作用。我们证明，通过这种相互作用，BBS6调节SMARCC1的亚细胞定位，并通过转录谱分析，在smarcc1a和bbs6操作后发现相似的转录变化。我们的工作确定了BBS6在核细胞质运输中的新功能，并提供了对McKusick-Kaufman综合征患者先天性心脏缺陷潜在疾病机制的洞见。

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