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Structure-function study of a novel inhibitor of the casein kinase 1 family in Arabidopsis thaliana

机译：拟南芥酪蛋白激酶1家族抑制剂的结构 - 功能研究

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Casein kinase 1 (CK1) is an evolutionarily conserved protein kinase family among eukaryotes. Studies in non-plants have shown CK1-dependent divergent biological processes, but the collective knowledge regarding the biological roles of plant CK1 lags far behind other members of the Eukarya. One reason for this is that plants have many more genes encoding CK1 than do animals. To accelerate our understanding of the plant CK1 family, a strong CK1 inhibitor that efficiently inhibits multiple members of the CK1 protein family in vivo (i.e., in planta) is required. Here, we report a novel, specific, and effective CK1 inhibitor in Arabidopsis. Using circadian period-lengthening activity as an estimation of the CK1 inhibitor effect in vivo, we performed a structure-activity relationship study of analogues of the CK1 inhibitor PHA767491 (1,5,6,7-tetrahydro-2-(4-pyridinyl)-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one hydrochloride). A propargyl group at the pyrrole nitrogen atom (AMI-212) or a bromine atom at the pyrrole C3 position (AMI-23) had stronger CK1 inhibitory activity than PHA767491. A hybrid molecule of AMI-212 and AMI-23 (AMI-331) was about 100-fold more inhibitory than the parent molecule PHA767491. Affinity proteomics using an AMI-331 probe showed that the targets of AMI-331 inhibition are mostly CK1 kinases. As such, AMI-331 is a potent and selective CK1 inhibitor that shows promise in the research of CK1 in plants.
机译：酪蛋白激酶1（CK1）是真核生物中的进化保守的蛋白激酶家族。非植物的研究表明了CK1依赖性的不同生物过程，但有关植物CK1滞后的生物作用的集体知识远远落后于Eukarya的其他成员。这是一个原因是植物有更多更多的基因编码CK1而不是动物。为了加速我们对植物CK1系列的理解，需要有效地抑制体内CK1蛋白质家族的多个成员的强CK1抑制剂（即，在Planta中）。在这里，我们在拟南芥中报告了一种新颖的，具体和有效的CK1抑制剂。使用昼夜节约期延长活性作为体内CK1抑制剂效应的估计，我们进行了CK1抑制剂PHA767491的类似物的结构 - 活性关系研究（1,5,6,7-四氢-2-（4-吡啶基） -4H-吡咯[3,2-C]吡啶-4-一盐酸盐）。吡咯氮原子（AMI-212）的丙氨酸丙基吡咯C3位置（AMI-23）的溴原子具有比PHA767491更强的CK1抑制活性。与母体分子PHA767491相比，AMI-212和AMI-23（AMI-331）的混合分子约为100倍。使用AMI-331探针的亲和蛋白质组学表明，AMI-331抑制的靶标主要是CK1激酶。因此，AMI-331是一种有效和选择性的CK1抑制剂，其在植物中的CK1研究中表达了许可。

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