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【24h】

Palladium-catalysed transannular C-H functionalization of alicyclic amines

机译：钯催化脂环族胺的跨环C-H官能化

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摘要

Discovering pharmaceutical candidates is a resource-intensive enterprise that frequently requires the parallel synthesis of hundreds or even thousands of molecules. C-H bonds are present in almost all pharmaceutical agents. Consequently, the development of selective, rapid and efficient methods for converting these bonds into new chemical entities has the potential to streamline pharmaceutical development(1-4). Saturated nitrogen-containing heterocycles (alicyclic amines) feature prominently in pharmaceuticals, such as treatments for depression (paroxetine, amitifadine), diabetes (gliclazide), leukaemia (alvocidib), schizophrenia (risperidone, belaperidone), malaria (mefloquine) and nicotine addiction (cytisine, varenicline)(5). However, existing methods for the C-H functionalization of saturated nitrogen heterocycles, particularly at sites remote to nitrogen, remain extremely limited(6,7). Here we report a transannular approach to selectively manipulate the C-H bonds of alicyclic amines at sites remote to nitrogen. Our reaction uses the boat conformation of the substrates to achieve palladium-catalysed amine-directed conversion of C-H bonds to C-C bonds on various alicyclic amine scaffolds. We demonstrate this approach by synthesizing new derivatives of several bioactive molecules, including varenicline.
机译：发现候选药物是一项资源密集型企业，经常需要并行合成数百甚至数千个分子。 C-H键几乎存在于所有药剂中。因此，开发选择性，快速和有效的方法将这些键转化为新的化学实体具有简化药物开发的潜力（1-4）。饱和的含氮杂环（脂环族胺）在药物中具有显着特征，例如抑郁症（帕罗西汀，阿米替丁），糖尿病（格列齐特），白血病（阿沃替比），精神分裂症（利培酮，贝拉立酮），疟疾（甲喹喹）和尼古丁成瘾（半胱氨酸，伐尼克兰）（5）。但是，现有的饱和氮杂环C-H功能化的方法，特别是在远离氮的位点，仍然受到极大限制（6,7）。在这里，我们报告了一种跨环的方法，可以选择性地在远离氮的位点上操纵脂环族胺的C-H键。我们的反应使用底物的舟状构象来实现各种脂环式胺骨架上钯催化的胺导向的C-H键到C-C键的转化。我们通过合成包括伐尼克兰的几种生物活性分子的新衍生物来证明这种方法。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2016年第7593期|220-224|共5页
  • 作者

    Topczewski Joseph J.; Cabrera Pablo J.; Saper Noam I.; Sanford Melanie S.;

  • 作者单位

    Univ Michigan, Dept Chem, 930 North Univ Ave, Ann Arbor, MI 48109 USA;

    Univ Michigan, Dept Chem, 930 North Univ Ave, Ann Arbor, MI 48109 USA;

    Univ Michigan, Dept Chem, 930 North Univ Ave, Ann Arbor, MI 48109 USA;

    Univ Michigan, Dept Chem, 930 North Univ Ave, Ann Arbor, MI 48109 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
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