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An AUTS2-Polycomb complex activates gene expression in the CNS

机译：AUTS2-Polycomb复合物激活CNS中的基因表达

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Naturally occurring variations of Polycomb repressive complex 1 (PRC1) comprise a core assembly of Polycomb group proteins and additional factors that include, surprisingly, autism susceptibility candidate 2 (AUTS2). Although AUTS2 is often disrupted in patients with neuronal disorders, the mechanism underlying the pathogenesis is unclear. We investigated the role of AUTS2 as part of a previously identified PRC1 complex (PRC1-AUTS2), and in the context of neurodevelopment. In contrast to the canonical role of PRC1 in gene repression, PRC1-AUTS2 activates transcription. Biochemical studies demonstrate that the CK2 component of PRC1-AUTS2 neutralizes PRC1 repressive activity, whereas AUTS2-mediated recruitment of P300 leads to gene activation. Chromatin immunoprecipitation followed by sequencing (ChIP-seq) demonstrated that AUTS2 regulates neuronal gene expression through promoter association. Conditional targeting of Auts2 in the mouse central nervous system (CNS) leads to various developmental defects. These findings reveal a natural means of subverting PRC1 activity, linking key epigenetic modulators with neuronal functions and diseases.%多梳类蛋白（它们在发育过程中维持基因抑制）包含两种主要复合物（PRC1和PRC2），具有截然不同的酶活性。一些PRC1复合物与"自闭症易感性候选基因-2"（AUTS2）有关，这是在神经疾病中经常被破坏的一个基因。在这项研究中，Danny Reinberg及同事发现，AUTS2赋予PRC1个出乎意料的转录激发功能，PRC1-AUTS2复合体调控神经基因。小鼠中枢神经系统中Auts2位点的删除导致发育缺陷。正常脑发育期间AUTS2在调控PRC1活性中可能起一个关键作用。
机译：天然存在的Polycomb阻抑复合物1（PRC1）变异包含Polycomb组蛋白的核心组件和其他因素，这些因素包括令人惊讶的自闭症易感性候选物2（AUTS2）。尽管在患有神经元疾病的患者中经常破坏AUTS2，但其发病机理尚不清楚。我们调查了AUTS2作为先前鉴定的PRC1复合体（PRC1-AUTS2）的一部分以及在神经发育中的作用。与PRC1在基因阻抑中的典型作用相反，PRC1-AUTS2激活转录。生化研究表明，PRC1-AUTS2的CK2组分可中和PRC1的抑制活性，而AUTS2介导的P300募集则导致基因激活。染色质免疫沉淀后再测序（ChIP-seq）表明AUTS2通过启动子缔合调节神经元基因表达。在小鼠中枢神经系统（CNS）中有条件地靶向Auts2会导致各种发育缺陷。这些发现揭示了一种颠覆PRC1活性的自然手段，将关键的表观遗传调控因子与神经元功能和疾病联系在一起。％多梳类蛋白（它们在发育过程中维持基因抑制）包含两种主要复合物（PRC1和PRC2），具有截然一些PRC1复合物与“自闭症易感性性基因2”（AUTS2）有关，这是在神经疾病中经常被破坏的一个基因。在此研究中，Danny Reinberg及同事发现，中枢神经系统中Auts2位点的删除导致发展缺陷。正常脑发育期间AUTS2在分解PRC1活性中可能起一个关键作用。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2014年第7531期|349-354B1|共7页
  • 作者

    Zhonghua Gao; Pedro Lee; James M. Stafford; Melanie von Schimmelmann; Anne Schaefer; Danny Reinberg;

  • 作者单位

    Howard Hughes Medical Institute, New York University Langone School of Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York, New York 10016, USA;

    Howard Hughes Medical Institute, New York University Langone School of Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York, New York 10016, USA;

    Howard Hughes Medical Institute, New York University Langone School of Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York, New York 10016, USA;

    Friedman Brain Institute, Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA;

    Friedman Brain Institute, Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA;

    Howard Hughes Medical Institute, New York University Langone School of Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York, New York 10016, USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
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