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Deconstructing voltage sensor function and pharmacology in sodium channels

机译：破坏钠通道中的电压传感器功能和药理学

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Voltage-activated sodium (Na_v) channels are crucial for the generation and propagation of nerve impulses, and as such are widely targeted by toxins and drugs. The four voltage sensors in Na_v channels have distinct amino acid sequences, raising fundamental questions about their relative contributions to the function and pharmacology of the channel. Here we use four-fold symmetric voltage-activated potassium (K_v) channels as reporters to examine the contributions of individual S3b-S4 paddle motifs within Na_v channel voltage sensors to the kinetics of voltage sensor activation and to forming toxin receptors. Our results uncover binding sites for toxins from tarantula and scorpion venom on each of the four paddle motifs in Na_v channels, and reveal how paddle-specific interactions can be used to reshape Na_v channel activity. One paddle motif is unique in that it slows voltage sensor activation, and toxins selectively targeting this motif impede Na_v channel inactivation. This reporter approach and the principles that emerge will be useful in developing new drugs for treating pain and Na_v channelopathies.
机译：电压激活的钠（Na_v）通道对于神经冲动的产生和传播至关重要，因此，毒素和药物被广泛用作目标。 Na_v通道中的四个电压传感器具有不同的氨基酸序列，这引发了有关它们对通道功能和药理作用的相对贡献的基本问题。在这里，我们使用四倍对称的电压激活钾（K_v）通道作为报告者，以检查Na_v通道电压传感器内各个S3b-S4桨式基元对电压传感器激活动力学和形成毒素受体的贡献。我们的结果揭示了Na_v通道中四个桨状基序的每一个上的狼蛛和蝎毒毒素的结合位点，并揭示了如何使用桨状特异性相互作用重塑Na_v通道活性。一个桨状基序是独特的，因为它减慢了电压传感器的激活，并且选择性靶向该基序的毒素会阻止Na_v通道失活。该报道者的方法和出现的原理将对开发用于治疗疼痛和Na_v通道病的新药很有用。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2008年第7219期|p.202-208|共7页
  • 作者

    Frank Bosnians; Marie-France Martin-Eauclaire; Kenton J. Swartz;

  • 作者单位

    Molecular Physiology and Biophysics Section, Porter Neuroscience Research Center, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892, USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
  • 原文格式 PDF
  • 正文语种 eng
  • 中图分类 自然科学总论;
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