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Straightforward access to N-trifluoromethyl amides, carbamates, thiocarbamates and ureas

机译：直接获得N-三氟甲基酰胺，氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯和尿素

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摘要

Amides and related carbonyl derivatives are of central importance across the physical and life sciences(1,2). As a key biological building block, the stability and conformation of amides affect the structures of peptides and proteins as well as their biological function. In addition, amide-bond formation is one of the most frequently used chemical transformations(3,4). Given their ubiquity, a technology that is capable of modifying the fundamental properties of amides without compromising on stability may have considerable potential in pharmaceutical, agrochemical and materials science. In order to influence the physical properties of organic molecules-such as solubility, lipophilicity, conformation, pK(a) and (metabolic) stability-fluorination approaches have been widely adopted(5-7). Similarly, site-specific modification with isosteres and peptidomimetics(8), or in particular by N-methylation(9), has been used to improve the stability, physical properties, bioactivities and cellular permeabilities of compounds. However, the N-trifluoromethyl carbonyl motif-which combines both N-methylation and fluorination approaches-has not yet been explored, owing to a lack of efficient methodology to synthesize it. Here we report a straightforward method to access N-trifluoromethyl analogues of amides and related carbonyl compounds. The strategy relies on the operationally simple preparation of bench-stable carbamoyl fluoride building blocks, which can be readily diversified to the corresponding N-CF3 amides, carbamates, thiocarbamates and ureas. This method tolerates rich functionality and stereochemistry, and we present numerous examples of highly functionalized compounds-including analogues of widely used drugs, antibiotics, hormones and polymer units.
机译：酰胺和相关的羰基衍生物在物理和生命科学中至关重要（1,2）。作为关键的生物组成部分，酰胺的稳定性和构象影响肽和蛋白质的结构以及它们的生物学功能。此外，酰胺键的形成是最常用的化学转化之一（3,4）。鉴于其无处不在，能够在不影响稳定性的情况下改变酰胺基本特性的技术在制药，农业化学和材料科学领域可能具有相当大的潜力。为了影响有机分子的物理特性，例如溶解性，亲脂性，构象，pK（a）和（代谢）稳定性，氟化方法已被广泛采用（5-7）。同样，使用等位基因和拟肽（8）或特别是通过N-甲基化（9）进行位点特异性修饰可提高化合物的稳定性，物理性质，生物活性和细胞渗透性。然而，由于缺乏有效的合成方法，因此尚未探索结合了N-甲基化和氟化方法的N-三氟甲基羰基基序。在这里，我们报告了一种直接的方法来访问酰胺和相关羰基化合物的N-三氟甲基类似物。该策略依赖于操作上稳定的板凳稳定的氨基甲酰氟结构单元的制备，该结构单元可以轻松地多样化为相应的N-CF3酰胺，氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯和脲。这种方法可以耐受丰富的功能和立体化学，我们提供了许多高度官能化化合物的例子，包括广泛使用的药物，抗生素，激素和聚合物单元的类似物。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2019年第7772期|102-107|共6页
  • 作者

    Scattolin Thomas; Bouayad-Gervais Samir; Schoenebeck Franziska;

  • 作者单位

    Rhein Westfal TH Aachen Inst Organ Chem Aachen Germany;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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