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Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis

机译：Caspase-8是细胞凋亡，坏死病和发烧的分子开关

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Caspase-8 is the initiator caspase of extrinsic apoptosis(1,2) and inhibits necroptosis mediated by RIPK3 and MLKL. Accordingly, caspase-8 deficiency in mice causes embryonic lethality(3), which can be rescued by deletion of either Ripk3 or Mlkl(4-6). Here we show that the expression of enzymatically inactive CASP8(C362S) causes embryonic lethality in mice by inducing necroptosis and pyroptosis. Similar to Casp8(-/-) mice(3,7), Casp8(C362S/C362S) mouse embryos died after endothelial cell necroptosis leading to cardiovascular defects. MLKL deficiency rescued the cardiovascular phenotype but unexpectedly caused perinatal lethality in Casp8(C362S/C362S) mice, indicating that CASP8(C362S) causes necroptosis-independent death at later stages of embryonic development. Specific loss of the catalytic activity of caspase-8 in intestinal epithelial cells induced intestinal inflammation similar to intestinal epithelial cell-specific Casp8 knockout mice(8). Inhibition of necroptosis by additional deletion of Mlkl severely aggravated intestinal inflammation and caused premature lethality in Mlkl knockout mice with specific loss of caspase-8 catalytic activity in intestinal epithelial cells. Expression of CASP8(C362S) triggered the formation of ASC specks, activation of caspase-1 and secretion of IL-1 beta. Both embryonic lethality and premature death were completely rescued in Casp8(C362S/C362S)Mlkl(-/-)Asc(-/-) or Casp8(C362S/C362S)Mlkl(-/-)Casp1(-/-) mice, indicating that the activation of the inflammasome promotes CASP8(C362S)-mediated tissue pathology when necroptosis is blocked. Therefore, caspase-8 represents the molecular switch that controls apoptosis, necroptosis and pyroptosis, and prevents tissue damage during embryonic development and adulthood.
机译：Caspase-8是外源性凋亡的起始caspase（1,2），可抑制由RIPK3和MLKL介导的坏死病。因此，小鼠中的caspase-8缺乏会引起胚胎致死性（3），可以通过删除Ripk3或Mlk1（4-6）来挽救它。在这里，我们表明酶活性失活的CASP8（C362S）的表达通过诱导坏死病和发烧而在小鼠中引起胚胎致死性。类似于Casp8（-/-）小鼠（3,7），Casp8（C362S / C362S）小鼠胚胎在内皮细胞坏死导致心血管缺陷后死亡。 MLKL缺乏症挽救了心血管的表型，但出乎意料地引起了Casp8（C362S / C362S）小鼠的围产期致死率，表明CASP8（C362S）在胚胎发育的后期导致坏死病独立性死亡。与肠上皮细胞特异的Casp8敲除小鼠相似，肠上皮细胞中caspase-8催化活性的特异性丧失会引起肠发炎（8）。通过额外缺失Mlk1来抑制坏死病会严重加重肠道炎症，并在Mlkl敲除小鼠中导致过早的致死性，并导致肠上皮细胞中的caspase-8催化活性发生特异性丧失。 CASP8（C362S）的表达触发了ASC斑点的形成，caspase-1的激活和IL-1 beta的分泌。在Casp8（C362S / C362S）Mlkl（-/-）Asc（-/-）或Casp8（C362S / C362S）Mlkl（-/-）Casp1（-/-）小鼠中，胚胎致死率和过早死亡都得到了彻底挽救，表明当阻断坏死病时，炎症小体的激活促进了CASP8（C362S）介导的组织病理学。因此，caspase-8代表了控制细胞凋亡，坏死病和发烧的分子开关，并防止了胚胎发育和成年期的组织损伤。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2019年第7784期|683-687|共5页
  • 作者

    Fritsch Melanie; Gunther Saskia D.; Schwarzer Robin; Albert Marie-Christine; Schorn Fabian; Werthenbach J. Paul; Schiffmann Lars M.; Stair Neil; Stocks Hannah; Seeger Jens M.; Lamkanfi Mohamed; Kroenke Martin; Pasparakis Manolis; Kashkar Hamid;

  • 作者单位

    Univ Cologne Inst Med Microbiol Immunol & Hyg IMMIH CECAD Res Ctr Cologne Germany;

    Univ Cologne Inst Genet CECAD Res Ctr Cologne Germany;

    Univ Cologne Inst Med Microbiol Immunol & Hyg IMMIH CECAD Res Ctr Cologne Germany|Univ Cologne Dept Gen Visceral & Canc Surg Cologne Germany;

    Univ Cologne Inst Med Microbiol Immunol & Hyg IMMIH CECAD Res Ctr Cologne Germany|Univ Cologne Inst Genet CECAD Res Ctr Cologne Germany;

    Univ Ghent Dept Internal Med & Paediat Ghent Belgium|VIB Ctr Inflammat Res Ghent Belgium;

    Univ Cologne Inst Genet CECAD Res Ctr Cologne Germany|Univ Cologne Ctr Mol Med Cologne CMMC Cologne Germany;

    Univ Cologne Inst Med Microbiol Immunol & Hyg IMMIH CECAD Res Ctr Cologne Germany|Univ Cologne Ctr Mol Med Cologne CMMC Cologne Germany;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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