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【24h】

Cotranslational prolyl hydroxylation is essential for flavi virus biogenesis

机译：双转硼酸盐羟基化对于Flavi病毒生物发生至关重要

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摘要

Viral pathogens are an ongoing threat to public health worldwide. Analysing their dependence on host biosynthetic pathways could lead to effective antiviral therapies(1). Here we integrate proteomic analyses of polysomes with functional genomics and pharmacological interventions to define how enteroviruses and flaviviruses remodel host polysomes to synthesize viral proteins and disable host protein production. We find that infection with polio, dengue or Zika virus markedly modifies polysome composition, without major changes to core ribosome stoichiometry. These viruses use different strategies to evict a common set of translation initiation and RNA surveillance factors from polysomes while recruiting host machineries that are specifically required for viral biogenesis. Targeting these specialized viral polysomes could provide a new approach for antiviral interventions. For example, we find that both Zika and dengue use the collagen proline hydroxylation machinery to mediate cotranslational modification of conserved proline residues in the viral polyprotein. Genetic or pharmacological inhibition of proline hydroxylation impairs nascent viral polyprotein folding and induces its aggregation and degradation. Notably, such interventions prevent viral polysome remodelling and lower virus production. Our findings delineate the modular nature of polysome specialization at the virus-host interface and establish a powerful strategy to identify targets for selective antiviral interventions.
机译：病毒病原体是全世界公共卫生的持续威胁。分析它们对宿主生物合成途径的依赖可能导致有效的抗病毒治疗（1）。在这里，我们将多种性蛋白酶的蛋白质组学分析与功能基因组学和药理学干预综合，以定义肠道病毒和黄病毒的改造如何改造宿主多变，以合成病毒蛋白并禁用宿主蛋白质产生。我们发现用脊髓灰质炎，登革热或Zika病毒感染显着改变多核心组合物，没有重大变化对核心核糖体化学计量。这些病毒利用不同的策略来驱逐来自多乐物的一组常见的翻译启动和RNA监测因子，同时招募患有病毒生物发生的宿主机器。针对这些专业的病毒多瘤可以为抗病毒干预提供新方法。例如，我们发现Zika和Dengue都使用胶原蛋白脯氨酸羟基化机械来介导病毒聚丙烯中保守的脯氨酸残基的分类改性。脯氨酸羟基化的遗传或药理抑制损害新生病毒聚丙烯折叠，并诱导其聚集和降解。值得注意的是，这种干预措施防止病毒性多瘤重塑和降低病毒产生。我们的发现描绘了病毒主机界面的多核心专业化的模块化性质，并建立了强大的策略来识别选择性抗病毒干预措施的目标。

著录项

  • 来源
    《Nature》 |2021年第7873期|558-564|共7页
  • 作者

    Aviner Ranen; Li Kathy H.; Frydman Judith; Andino Raul;

  • 作者单位

    Univ Calif San Francisco Dept Microbiol & Immunol San Francisco CA 94143 USA|Stanford Univ Dept Biol & Genet Stanford CA 94305 USA;

    Univ Calif San Francisco Dept Pharmaceut Chem San Francisco CA USA;

    Stanford Univ Dept Biol & Genet Stanford CA 94305 USA;

    Univ Calif San Francisco Dept Microbiol & Immunol San Francisco CA 94143 USA;

  • 收录信息 美国《科学引文索引》(SCI);美国《工程索引》(EI);美国《生物学医学文摘》(MEDLINE);美国《化学文摘》(CA);
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