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【24h】

Evaluation de la pénétration cérébrale : une double étude utilisant un modèle in vitro de barrière hémato-encéphalique humaine et l'imagerie par tomographie d'émission de positons in vivo

机译：脑渗透评估：使用血脑屏障体外模型和体内正电子发射断层扫描成像的双重研究

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Le passage à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) d'une série de composés fluorés candidats radiopharmaceutiques a été évalué à la fois in vitro avec un modèle de BHE humaine et in vivo par tomographie par émission de positons (TEP). METHODES : 1. Une co-culture cellulaire d'astrocytes et de cellules endothéliales humaines est utilisée comme modèle in vitro de barrière hématoencéphalique humaine. 2. Une acquisition tomographique est réalisée simultanément sur quatre rats anesthésiés. Des volumes d'intérêt sont définis manuellement sur les images tomographiques pour déterminer les pharmacocinétiques des composés dans le cerveau. 3. La fonction d'entrée in vivo est mesurée par comptage de la radioactivité dans un échantillonnage de sang artériel. 4. Une modélisation mathématique à deux compartiments permet la détermination des constantes de vitesse d'échanges entre le sang et le cerveau et le calcul des coefficients de perméabilité in vivo. RESULTATS: Il existe une excellente corrélation entre les coefficients de perméabilité des composés mesurés in vitro et in vivo (r = 0.99, p < 0.001) ainsi qu'entre le volume de distribution in vivo et le rapport des coefficients de perm╚bilité efflux / influx in vitro (r = 0.76). CONCLUSION : Cette étude a démontré la cohérence et la complémentarité des données pharmacocinétiques obtenues in vitro avec le modèle expérimental de BHE et in vivo en imagerie TEP. Ainsi, l'imagerie TEP du petit animal peut être utilisée pour l'évaluation de la perméabilité de la BHE à des composés candidats radiopharmaceutiques directement dans leurs futures conditions d'utilisation in vivo.%The blood brain barrier (BBS) passage of a set ofradiopharmaceuticals candidates was measured both in vitro using a newly developed co-culture based model of human BBB and in vivo by positron emission tomography (PET). MATERIAL & METHODS : As an in vitro BBB model, a co-culture of primary human brain endothelial cells and primary human astrocytes was used. Dynamic PET studies were performed simultaneously on 4 anesthetized rats with the EXACT HR+ camera. Volumes of interest (VOI) were manually defined on the tomographic images in order to determine the pharmacokinetics of the compounds in various organs, including brain. The in vivo input function was measured by radioactivity counting of arterial blood samples. A two-compartment model analysis was used to compute the exchanging rate constants between blood and brain and to calculate the in vivo permeability coefficient. RESULTS : There was an excellent correlation between the in vitro and in vivo permeability coefficients (r = 0.99; p < 0.001) as well as between the in vivo distribution volume and the in vitro efflux / influx permeability coefficients ratio (r = 0.76). CONCLUSION : This double study evidenced a close relationship between the in vitro and the in vivo approaches for the assessment of the BBB passage. Hence, small animal PET imaging appeared suitable to screen drugs or radiopharmaceuticals candidates aimed at cerebral targets directly in the real-life situation in vivo.
机译：一系列氟化放射性药物候选化合物穿过血脑屏障（BBB）的过程在体外用人BBB模型进行了评估，并在体内通过正电子发射断层扫描（PET）进行了评估。方法：1.将星形胶质细胞和人内皮细胞的细胞共培养物用作人血脑屏障的体外模型。 2.在四只麻醉的大鼠上同时进行层析成像采集。在断层图像上手动定义目标体积，以确定化合物在大脑中的药代动力学。 3.通过计算动脉血样本中的放射性来测量体内输入功能。 4.具有两个隔室的数学模型可以确定血液和大脑之间交换的速度常数，并可以计算体内的渗透系数。结果：在体内和体外测量的化合物的通透性系数之间存在极好的相关性（r = 0.99，p <0.001），并且体内分布的体积与流出通透性系数之比之间/体外流入（r = 0.76）。结论：本研究证明了体外实验BBB模型和体内PET成像获得的药代动力学数据的一致性和互补性。因此，小型动物的PET成像可用于直接评估BBB在其未来体内使用条件下对放射性药物候选化合物的渗透性。％一组血脑屏障（BBS）通过使用新开发的基于人BBB的共培养模型在体外和体内通过正电子发射断层扫描（PET）测量放射性药物候选物的含量。材料与方法：作为体外BBB模型，使用原代人脑内皮细胞和原代人星形胶质细胞的共培养物。使用EXACT HR +相机在4只麻醉的大鼠上同时进行动态PET研究。在断层图像上手动定义目标体积（VOI），以确定化合物在包括大脑在内的各种器官中的药代动力学。通过对动脉血样品的放射性计数来测量体内输入功能。使用两室模型分析来计算血液和大脑之间的交换速率常数，并计算体内渗透系数。结果：体内和体外通透性系数之间存在极好的相关性（r = 0.99； p <0.001），并且体内分布体积与体外外排/流入通透性系数之比（r = 0.76）之间具有极好的相关性。结论：这项双重研究证明了体外和体内评估血脑屏障通透性的方法之间有着密切的关系。因此，小动物PET成像似乎适合直接在体内真实情况下筛选针对脑目标的药物或放射性药物候选物。

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