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首页> 外文期刊>The FEBS journal >Cardiac glycosides correct aberrant splicing of IKBKAP-encoded mRNA in familial dysautonomia derived cells by suppressing expression of SRSF3.
【24h】

Cardiac glycosides correct aberrant splicing of IKBKAP-encoded mRNA in familial dysautonomia derived cells by suppressing expression of SRSF3.

机译：心脏苷通过抑制SRSF3的表达来纠正家族性自主神经源性细胞中IKBKAP编码的mRNA的异常剪接。

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The ability to modulate the production of the wild-type transcript in cells bearing the splice-altering familial dysautonomia (FD) causing mutation in the IKBKAP gene prompted a study of the impact of a panel of pharmaceuticals on the splicing of this transcript, which revealed the ability of the cardiac glycoside digoxin to increase the production of the wild-type, exon-20-containing, IKBKAP-encoded transcript and the full-length IkB-kinase-complex-associated protein in FD-derived cells. Characterization of the cis elements and trans factors involved in the digoxin-mediated effect on splicing reveals that this response is dependent on an SRSF3 binding site(s) located in the intron 5' of the alternatively spliced exon and that digoxin mediates its effect by suppressing the level of the SRSF3 protein. Characterization of the digoxin-mediated effect on the RNA splicing process was facilitated by the identification of several RNA splicing events in which digoxin treatment mediates the enhanced inclusion of exonic sequence. Moreover, we demonstrate the ability of digoxin to impact the splicing process in neuronal cells, a cell type profoundly impacted by FD. This study represents the first demonstration that digoxin possesses splice-altering capabilities that are capable of reversing the impact of the FD-causing mutation. These findings support the clinical evaluation of the impact of digoxin on the FD patient population. 2013 FEBS.Registry Number/Name of Substance 0 (Cardiac Glycosides). 0 (Carrier Proteins). 0 (IKBKAP protein, human). 0 (RNA, Messenger). 0 (RNA-Binding Proteins). 0 (SRSF3 protein, human). 0 (TP53 protein, human). 0 (Tumor Suppressor Protein p53). 20830-75-5 (Digoxin). EC 2-7-11-1 (Protein-Serine-Threonine Kinases). EC 2-7-11-2 (pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring) kinase).
机译：调节携带IKBKAP基因突变的家族性自主神经发育异常（FD）的细胞中野生型转录物产生的能力，促使人们研究了一系列药物对该转录物的拼接的影响，这揭示了强心苷地高辛增加FD衍生细胞中野生型，含外显子20，IKBKAP编码的转录本和全长IkB激酶复合物相关蛋白的产生的能力。地高辛介导的剪接作用中涉及的顺式元件和反式因子的表征表明，该反应取决于位于交替剪接外显子内含子5'中的SRSF3结合位点，地高辛通过抑制其介导其作用SRSF3蛋白的水平。地高辛介导的对RNA剪接过程的影响的表征可通过鉴定几种地高辛处理介导外显子序列包含性增强的RNA剪接事件来实现。此外，我们证明了地高辛能够影响神经元细胞的剪接过程，神经元细胞是受FD深刻影响的细胞类型。这项研究代表了第一个证明地高辛具有剪接改变功能的能力，能够逆转FD致突变的影响。这些发现支持了地高辛对FD患者人群影响的临床评估。 2013年FEBS。注册号/物质0（心脏糖苷）的名称。 0（载体蛋白）。 0（IKBKAP蛋白，人类）。 0（RNA，信使）。 0（RNA结合蛋白）。 0（SRSF3蛋白，人类）。 0（TP53蛋白，人类）。 0（肿瘤抑制蛋白p53）。 20830-75-5（Digoxin）。 EC 2-7-11-1（蛋白质-丝氨酸-苏氨酸激酶）。 EC 2-7-11-2（丙酮酸脱氢酶（乙酰转移酶）激酶）。

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