縁膿菌薬物排出蛋白質群の立体構造解析

赤間浩之; 中江太治; 松浦孝範

摘要

このような細菌の排出ポンプの構造および作動機構解明の研究は．臨床医学や臨床薬理学，創薬化学に反映されることが期待される．構造情報を基にした感染症薬剤の排出ポンプ阻害剤の開発やその応用など,またこれらの知見を真核細胞の排出ポンプの理解へ応属することによって,抗がん剤への応用や副作用の軽減に役立つことが期待される.さらに,この排出ポンプ複合体は2つの膜を貫通しており，さまざまな物質の膜輸送現象の理解につながるばかりか，もしそれを制御ができるようになれば，さらに医学の進歩に大きく貢献できるものと期待できる．生化学的·酵素学的にみると,この種の排出ポンプは,複数の基質を認識することができることから,新しい物質認識機構の解明につながるものと期待される.さらに結晶の分解能を上げることによって詳細な排出ポンプの機構を明らかにすることができれば原子レベルでの物質の振り分けなど蛋白質工学的な応用が期待できる．複数のサブユニットからをるこの複合体の立体構造は,さらなる結晶解析によって蛋白質-蛋白質相互作用やドメインの構造変化の知見を与えてくれるものと期待できる．膜蛋白質の結晶化は，スクリーニングキットの開発や測定法·解析法の進歩に後押しされているがtまだまだ難しいとされている．ましてや膜蛋白質複合体の詳細な解析はさらに難しいことになるのは言うまでもない．この研究から得られる知見は，これらのことについてもヒントを与えてくれるのではないかと期待している．今回提唱した復合体モデルはきわめて初歩的なものである．結晶から得られたMexAサブユニットの構造は,細長く,4番目のドメインは揺らぎによって構造決定できなかったことを考えると,ニのサブユニットは基質とエネルギー供給が備わったときに大きく構造が変化する可能性を示唆している．OprMの結晶構造についてもサブユニットは細長い構造であり，本稿ではあまり触れなかったが,β-バレル構造の制御にMexAやもっと遠く離れたMexB.がかかわっているのではないかと考える．それは,外膜側の出口となる領域もまた,薬剤を排出するときに開口しなければならないからである．その制御には構造的にみて,膜間側にある良いα－ヘリックスがその役割を果たしている可能性が高いと考えられる．緑膿菌ほ恒常的に発現しているMxAB－OprMのほかにもそれと異なった薬剤を排出するポンプを発現することがあり，それらホモログ蛋白質も併せて解析することによって．さらに詳細な知見が得られるだろうと期待されている．

机译：研究这种细菌排放泵的结构和工作机理。有望在临床医学，临床药理学和药物发现化学中得到体现。根据结构信息开发和应用传染病外排泵抑制剂，并将这些发现应用于对真核外排泵的了解，在抗癌剂中的应用和副作用另外，该排出泵复合体穿透两层膜，这不仅使人们了解了各种物质的膜传输现象，而且还使它有可能得到控制。此外，可以预期它将极大地促进医学进步。从生化和酶学的角度来看，这种类型的放电泵可以识别新的物质识别机制，因为它可以识别多种基质，从而进一步提高了晶体的分辨率。如果能够弄清排放泵的详细机制，则可以预期它将应用于蛋白质工程，例如原子级物质的分配。该复合物的三维结构由多个亚基组成，有望通过进一步的晶体分析提供有关蛋白质-蛋白质相互作用和结构域结构变化的见解。筛选试剂盒的开发以及测量和分析方法的进步为膜蛋白的结晶提供了支持，但这仍然很困难。不用说，对膜蛋白复合物的详细分析变得更加困难。我们希望这项研究的结果也能为我们提供这些方面的提示。这次提出的团聚模型非常基础。从晶体获得的MexA亚基的结构被拉长，并且考虑到由于波动而不能确定第四域的结构，因此当提供衬底和能量供应时，两个亚基的结构发生了显着变化。它暗示了一种可能性。关于OprM的晶体结构，子系统是一种细长的结构，在本文中并没有太多提及，但是我认为距离较远的MexA和MexB。可能参与了β桶结构的控制。这是因为在排出药物时，也必须打开外膜侧的出口区域。在结构上，膜间侧良好的α-螺旋很可能在其控制中起作用。除了组成型表达的MxAB-OprM之外，还可以表达排出不同药物的泵，并且还分析了这些同源蛋白。希望能够获得更详细的发现。

縁膿菌薬物排出蛋白質群の立体構造解析

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