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The Human Interferon Receptor: NMR-Bsed Modeling, Mapping of the IFN-#alpha#2 Binding Site, and Observed Ligand-Induced Tigtening

机译：人类干扰素受体：NMR建模，干扰素-＃alpha＃2结合位点的映射，和观察到的配体诱导的上调。

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The human interferon recptor (IFNAR) mediates the antiviral and antiprolfierative activities of type I interferons (IFNs). This receptor is comprised of subunits IFNAR1 and IFNAR2, the latter exhibiting nanomolar affinity for IFNs. Here the extracelular domain of IFNAR2 (IFNAR2-EC), a soluble 25 Da IFN-binding polypeptide, and its complex with IFN-#alpha#2 wer studied using mutlidimensional NMR. IFNAR2-EC is comprised of two fibronectin-III (FN-III) (FN-III) dimains conne ted by a helical hinge regin. The deduced global fold was utilized to improve the alignment of IFNAR2-EC against structurally related receptors and to model its structue. A striking feature of IFNAR2-EC is the limited and localized deviations in chemical shifts exhibited upon ligand binding, observed for only 15% of its backbone ~1H and ~915)N nuclei. Analysis of these deviations maps the IFN-#alpha#2 binding site upon IFNAR2-EC to a contiguous surfac on the N-terminal domain, including the S3-S4 loop (residues 44-583), the S3-S6 loop and S6 #beta#-strand (srsidues 74-82), and the S7 #beta#-strand and the hinge region (residues 95-105). The C-terminal domain contributes only marginally to ligand binding, and no change in the ypothesized mutagenesis studies in IFN binding, and suggest adjacent residues cooperate in forming the binding surface. D_2O-exchange experiments indicate that binding of IFN-#alpha#2 induces tightening of the N-terminal domain ofIFNAR2-EC. This increase in receptor rigidity may play an improtant role in initiating the intracellular stage of the IFN signaling cascade.
机译：人类干扰素受体（IFNAR）介导I型干扰素（IFNs）的抗病毒和抗增殖活性。该受体由亚基IFNAR1和IFNAR2组成，后者对IFN表现出纳摩尔亲和力。在这里，使用多维NMR研究了IFNAR2的胞外结构域（IFNAR2-EC），可溶性25 Da IFN结合多肽及其与IFN-αα2的复合物。 IFNAR2-EC由通过螺旋铰链连接的两个纤连蛋白-III（FN-III）（FN-III）主体组成。推导的整体折叠被用于改善IFNAR2-EC与结构相关受体的比对并模拟其结构。 IFNAR2-EC的一个显着特征是配体结合后化学位移的局限性和局部性偏差，仅在15％的主链〜1H和〜915）N核中观察到。对这些偏差的分析将IFNAR2-EC上的IFN-＃alpha＃2结合位点映射到N末端域上的连续表面，包括S3-S4环（残基44-583），S3-S6环和S6＃ β＃-链（残基74-82），S7＃beta＃-链和铰链区（残基95-105）。 C端结构域仅对配体结合有很小的贡献，而在IFN结合中所进行的诱变研究中没有任何变化，并暗示相邻的残基协同形成结合表面。 D_2O交换实验表明，IFN-＃alpha＃2的结合可诱导IFNAR2-EC的N端结构域变紧。受体刚性的这种提高可能会在启动IFN信号级联反应的细胞内阶段中起重要作用。

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